Det finns kontroverser om CB1 uttryck i AD men CB2 är signifikant ökad hos AD-patienter, troligen på grund av mikroglialaktivering runt senila plack (granskad i: Aso och Ferrer, 2014).
Intressant visar AD-patienter lägre CB2 bindande i PET-studier (Ahmad et al., 2016).
Vid åldern av råttor stimulerar man CB1 reducerar mikroglialaktivering och förbättrar minne (Marchalant et al., 2008).
Omvänd, i 5xFAD-musmodellen av AD CB1 blockad förvärrad neuroinflammation (Vázquez et al., 2015).
En terapeutisk indikation för CB2 är stimuleringen av amyloid P-plackavlägsnande av makrofager. Liknande effekter sågs för 2AG och MAGL-hämmare. CB1 är inte involverad i plack clearance.
I cellodling, CBD hindrade hyperfosforylering av Tau / bildandet av neurofibrillära tanglar.
CBD kan också ha antiinflammatoriska egenskaper genom aktivering av PPARy. Dessutom, CBD stimulerar neurogenes och kan därför motverka neurodegenerering vid flera nivåer (Esposito et al., 2011).
Amyloid beta plack, ett kännetecken för alzheimerss, inducera neuroinflammation och astroglios. Endogen ÄRTA nivåer stiger med astroglios. ÄRTAi sin tur blockerar proinflammatoriska cytokiner genom PPARa (Scuderi et al., 2011). Detta antyder att ÄRTA-PPARα-interaktion fungerar för att begränsa neuroinflammation och hämma utvecklingen av alzheimersS.
I odlade astrocyter, Ap1-42 reducerad cellleabilitet och PPARy uttryck och ökad cellulär inflammation och antioxidantkapacitet. Specifik CB1 stimulering (med WIN55,212-2, en syntetisk analog av THC) förhindrade alla dessa effekter och ökad cellulär bärbarhet (Aguirre-Rueda et al., 2015).
anandamid (1 ^ M) eller THC (50 nM) stimulerar intraneuronal p-amyloidavlägsnande och reducerar neuroinflammation i odlade humana neuronala celler (Currais et al., 2016).
Förutom att stimulera plackavlägsnande anandamid ökar också neuronal glukosupptagning i a CB2-avhängigt sätt (de Ceballos och Köfalvi, 2017; Köfalvi et al., 2016).
CBD, THC och AEA har också antioxidantegenskaper, som kan vara neuroprotektiva i AD.
Övning har visat sig vara fördelaktig i neurologiska störningar som alzheimerss sjukdom och depression. Övning ökar produktionen av nya neuroner i hippocampus hos råttor. Dessutom, anandamid nivåer (och i mindre grad 2AG nivåer) och CB1 receptortillgängligheten ökar i hippocampus (men inte i prefrontal cortex). Blockerar endocannabinoida systemet förhindrar produktion av nya neuroner som föreslår en roll för cannabinoider i denna process (Hill et al., 2010).
alzheimerspatienter har högre serumnivåer av 2AG och ÄRTA. Hos dessa patienter, 2AG är positivt korrelerad med kognitiv prestation som tyder på terapeutisk potential. ÄRTA var inversely korrelerad med kognitiv prestanda, vilket understryker differentieringsegenskaperna hos cannabinoider (Altamura et al., 2015).
2AG nivåer verkar korrelera med graden av p-amyloidpolymerisation med reducerad 2AG nivåer (på grund av minskad DAGL) i närvaro av p-amyloidoligomerer och ökat 2AG (DAGL) i närvaro av p-amyloidfibriller (Pascual et al., 2017).
Kronisk behandling av åldrade möss med 3 mg / kg intraperitoneal THC återställer hippocampala genuttryck och kognitiv funktion till nivån hos unga vuxna möss i a CB1-avhängigt sätt (Bilkei-Gorzo et al., 2017).
Intressant nog en enda dos av 0.002 mg / kg THC kan uppnå samma effekt på kognitiv föryngring (Sarne et al., 2017).
På liknande sätt aktiveras mikroglial CB2 I APP / PS1 återställer transgena AD-benägna möss hippocampal plasticitet och kognitiv prestanda, förmodligen genom undertryckande av neuroinflammation (Wu et al., 2017). Intressant nog observerades minskad p-amyloidproduktion och förbättrad kognitiv funktion hos AD-benägna möss som saknades CB2 (Zhang och Chen, 2017). Andra studier med samma möss visar dock bristen på CB2 förvärrar β-amyloidproduktion och plackavsättning utan att påverka minnessvikt eller tau-hyperfosforylering (Aso et al., 2016a, Koppel et al., 2014). En annan studie visar CB2 deletion inducerar tau-hyperfosforylering och minnesförsämring (Wang et al., 2017). Även om denna kontrovers tvingar det terapeutiska värdet av CB2 manipulation i AD bekräftar engagemanget av CB2 i p-amyloidbehandling.
Behandling av APP / PS1-möss med 1: 1 THC:CBD reducerat minnesförlust men inte p amyloidavsättning (Aso et al., 2016b).
Forskning i mesenkymala stamceller tyder på att 5 μM CBD kan nedreglera AD-relaterade gener (tau fosforylas, sekretas) i a TRPV1-avhängigt sätt (Libro et al., 2016).
Hos patienter med AD reduceras FAAH-nivåerna i den främre cortex som föreslår anandamid nivåer kan vara uppe i AD (Pascual et al., 2014).
I hjärnan från AD-patienter CB1 och CB2 finns närvarande i senila plack och CB1/ 2 nitrering ökas. Stimulering av CB1/CB2 (WIN55,212-2) eller CB2 (JWH-133) samt syntetiska THC (HU-210) förhindrar kognitiv försämring och mikroglialaktivering (Ramírez et al., 2005) och stimulerar plackavlägsnande (Tolón et al., 2009).
På liknande sätt långvarig CB1/CB2 stimulering förhindrar p-amyloidackumulering och neuroinflammation och förbättrar kognitiv prestanda i APP 2576-transgena möss (Martín-Moreno et al., 2012).
I βAPP N2A-celler THC dosberoende sänkta p-amyloidnivåer (Cao et al., 2014).
APP-transgena möss visar ökad cerebral vasokonstriktion som kan återställas av CB2 och / eller CB1 stimulering (Navarro-Dorado et al., 2016).
I en råttmodell av vaskulär demens caryofyllen (i ett syntetiskt komplex) dämpade lärandemässiga underskott som antyder terapeutisk potential (Lou et al., 2017).
Litteratur:
Aguirre-Rueda, D., Guerra-Ojeda, S., Aldasoro, M., Iradi, A., Obrador, E., Mauricio, MD, Vila, JM, Marchio, P. och Valles, SL (2015). WIN 55,212-2, agonist av cannabinoid Receptorer, förhindrar Amyloid P1-42-effekter på astrocyter i primär kultur. PloS One 10, E0122843.
Ahmad, R., Postnov, A., Bormans, G., Versijpt, J., Vandenbulcke, M. och Van Laere, K. (2016). Minskad in vivo tillgänglighet av cannabinoid typ 2-receptor i alzheimerss sjukdom. Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging 43, 2219-2227.
Altamura, C., Ventriglia, M., Martini, MG, Montesano, D., Errante, Y., Piscitelli, F., Scrascia, F., Quattrocchi, C., Palazzo, P., Seccia, S., et al. (2015). Förhöjning av plasma 2-Arachidonoylglycerolnivåer i alzheimerss sjukdomspatienter som en potentiell skyddsmekanism mot neurodegenerativ nedgång. J. Alzheimers Dis. JAD.
Aso, E. och Ferrer, I. (2014). cannabinoider för behandling av alzheimerss sjukdom: flyttar mot kliniken. Främre. Pharmacol. 537
Aso, E., Andrés-Benito, P., Carmona, M., Maldonado, R. och Ferrer, I. (2016a). cannabinoid Receptor 2 deltar i Amyloid-P-bearbetning i en musmodell av alzheimerss sjukdom men spelar en mindre roll i terapeutiska egenskaper hos en cannabisbaserad medicin. J. Alzheimers Dis. JAD.
Aso, E., Andrés-Benito, P., och Ferrer, I. (2016b). Avgränsa effekten av en cannabisbaserad medicin vid avancerade stadium av demens i en murinmodell. J. Alzheimers Dis. JAD.
Bilkei-Gorzo, A., Albayram, O., Draffehn, A., Michel, K., Piyanova, A., Oppenheimer, H., Dvir-Ginzberg, M., Rácz, I., Ulas, T., Imbeault , S., et al. (2017). En kronisk låg dos av Δ (9) -tetrahydrocannabinol (THC) återställer kognitiv funktion hos gamla möss. Nat. Med.
Cao, C., Li, Y., Liu, H., Bai, G., Mayl, J., Lin, X., Sutherland, K., Nabar, N. och Cai, J. (2014). Potentiella terapeutiska effekter av THC on alzheimerss sjukdom. J. Alzheimers Dis. JAD 42, 973-984.
de Ceballos, ML och Köfalvi, A. (2017). Förhöjning av glukosmetabolism i hjärnan för att bekämpa neurodegeneration? Oncotarget 8, 14273-14274.
Currais, A., Quehenberger, O., M Armando, A., Daugherty, D., Maher, P., och Schubert, D. (2016). Amyloid proteotoxicitet initierar ett inflammatoriskt svar blockerat av cannabinoider. NPJ Aging Mech. Dis. 216012
Esposito, G., Scuderi, C., Valenza, M., Togna, GI, Latina, V., De Filippis, D., Cipriano, M., Carratù, MR, Iuvone, T. och Steardo, L. 2011). Cannabidiol reducerar Ap-inducerad neuroinflammation och främjar hippocampal neurogenes genom PPARy medverkan. PloS One 6, E28668.
Hill, MN, Titterness, AK, Morrish, AC, Carrier, EJ, Lee, TT-Y., Gil-Mohapel, J., Gorzalka, BB, Hillard, CJ och Christie, BR (2010). Endogen cannabinoid signalering krävs för frivillig träningsinducerad förstärkning av progenitorcellsproliferation i hippocampus. hippocampus 20, 513-523.
Köfalvi, A., Lemos, C., Martín-Moreno, AM, Pinheiro, BS, García-García, L., Pozo, MA, Valério-Fernandes, Â, Beleza, RO, Agostinho, P., Rodrigues, RJ , et al. (2016). Stimulering av hjärnans glukosupptagning av cannabinoid CB2 receptorer och dess terapeutiska potential i alzheimerss sjukdom. Neuro.
Koppel, J., Vingtdeux, V., Marambaud, P., d'Abramo, C., Jimenez, H., Stauber, M., Friedman, R., och Davies, P. (2014). CB2 receptorbrist ökar amyloidpatologin och ändrar tau-bearbetning i en transgen musmodell av alzheimerss sjukdom. Mol. Med. Camb. Massa 20, 29-36.
Libro, R., Diomede, F., Scionti, D., Piattelli, A., Grassi, G., Pollastro, F., Bramanti, P., Mazzon, E. och Trubiani, O. (2016). Cannabidiol modulerar uttrycket av alzheimerssjuksrelaterade gener i mesenkymala stamceller. Int. J. Mol. Sci. 18.
Lou, J., Teng, Z., Zhang, L., Yang, J., Ma, L., Wang, F., Tian, X., An, R., Yang, M., Zhang, Q., et al. (2017). β-karyofyllen / hydroxipropyl-β-cyklodextrininklusionskomplexet förbättrar kognitiva defekter hos råttor med vaskulär demens genom cannabinoid Receptortyp 2-Medelvägen. Främre. Pharmacol. 82
Marchalant, Y., Cerbai, F., Brothers, HM och Wenk, GL (2008). cannabinoid receptorstimulering är antiinflammatorisk och förbättrar minnet hos gamla råttor. Neurobiol. åldrande 29, 1894-1901.
Martín-Moreno, AM, Brera, B., Spuch, C., Carro, E., García-García, L., Delgado, M., Pozo, MA, Innamorato, NG, Cuadrado, A. och de Ceballos, ML (2012). Förlängd oral cannabinoid administrering förhindrar neuroinflammation, sänker β-amyloidnivåer och förbättrar kognitiv prestanda i Tg APP 2576-möss. J. Neuroinflammation 98
Navarro-Dorado, J., Villalba, N., Prieto, D., Brera, B., Martín-Moreno, AM, Tejerina, T. och de Ceballos, ML (2016). Vaskulär dysfunktion i en transgen modell av alzheimerssjuka: Effekter av CB1R och CB2R cannabinoid Agonister. Främre. Neurosci. 10422
Pascual, AC, Martín-Moreno, AM, Giusto, NM, de Ceballos, ML och Pasquaré, SJ (2014). Normal åldrande hos råttor och patologisk åldrande hos människa alzheimerss sjukdom minskar FAAH aktivitet: Modulation by cannabinoid agonister. Exp. Gerontol. 60, 92-99.
Pascual, AC, Gaveglio, VL, Giusto, NM och Pasquaré, SJ (2017). 2-arakidonoylglycerolmetabolism moduleras på olika sätt genom oligomera och fibrillära konformationer av amyloid beta i synaptiska terminaler. Neuroscience.
Ramírez, BG, Blázquez, C., Gómez del Pulgar, T., Guzmán, M., och de Ceballos, ML (2005). Förebyggande av alzheimerss sjukdomspatologi av cannabinoider: neuroprotektion medierad genom blockering av mikrogial aktivering. J. Neurosci. Av. J. Soc. Neurosci. 25, 1904-1913.
Sarne, Y., Toledano, R., Rachmany, L., Sasson, E. och Doron, R. (2017). Återföring av åldersrelaterad kognitiv funktionsnedsättning hos möss med en extremt låg dos av tetrahydrocannabinol. Neurobiol. åldrande 61, 177-186.
Scuderi, C., Esposito, G., Blasio, A., Valenza, M., Arietti, P., Steardo, L., Carnuccio, R., De Filippis, D., Petrosino, S., Iuvone, T. , et al. (2011). Palmitoyletanolamid motverkar reaktiv astroglios inducerad av p-amyloidpeptid. J. Cell. Mol. Med. 15, 2664-2674.
Tolón, RM, Núñez, E., Pazos, MR, Benito, C., Castillo, AI, Martínez-Orgado, JA och Romero, J. (2009). Aktiveringen av cannabinoid CB2 receptorer stimulerar in-situ och in vitro beta-amyloidavlägsnande av humana makrofager. Brain Res. 1283, 148-154.
Vázquez, C., Tolón, RM, Grande, MT, Caraza, M., Moreno, M., Koester, EC, Villaescusa, B., Ruiz-Valdepeñas, L., Fernández-Sánchez, FJ, Cravatt, BF, et al. (2015). endocannabinoida reglering av amyloid-inducerad neuroinflammation. Neurobiol. Aging.
Wang, L., Liu, B.-J., Cao, Y., Xu, W.-Q., Sun, D.-S., Li, M.-Z., Shi, F.-X., Li, M., Tian, Q., Wang, J.-Z., et al. (2017). Radering av Type-2 cannabinoid Receptor inducerar alzheimerss sjukdom-liknande Tau-patologi och minnesminskning genom AMPK / GSK3β-vägen. Mol. Neurobiol.
Wu, J., Hocevar, M., Foss, JF, Bihua Bie, B. och Naguib, M. (2017). Aktivering av CB2 receptorsystem återställer kognitiv kapacitet och hippocampal Sox2-uttryck i en transgen musmodell av alzheimerss sjukdom. Eur. J. Pharmacol.
Zhang, J. och Chen, C. (2017). Lättnad av neuropatologi genom inhibering av monoacylglycerol lipas i APP-transgena möss som saknar CB2 Receptorer. Mol. Neurobiol.
