Testiklar - spermatogenes
Djurstudier
ECS-engagemang
I råtta testiklar, AEA och 2AG är närvarande liksom CB1 och CB2. CB1 och AEA verkar involverade i spermatogoni stamcellaktivitet och spermatidbildning medan CB2 och 2AG förefaller involverade i mitotiska och meiotiska stadier. Dessutom, CB1 finns i fetala gonocyter (Migliaccio et al., 2018).
Hos tjurar hittades det CB1 uttryck i spermatozoa var positivt och signifikant korrelerat med tjurfruktbarhet (Kumar et al., 2018).
Hos möss visades det CB1 modulerar / stabiliserar spermkromatinkondensation under epididymal transitering (som en del av spermiernas mognadsprocess) (Chioccarelli et al., 2020).
2AG påverkar in vitro-funktionen hos mänsklig spermier genom att minska rörligheten, hämma kapaciteten och utlösa akrosomreaktionen (Francou et al., 2017).
Exponering av hanmöss för JWH-133, en selektiv CB2 agonist, minskat antal spermier, försämrad placentautveckling och minskad tillväxt av avkomman. Dessa defekter var förknippade med förändrade DNA-metylering / hydroximetyleringsnivåer vid präglade gener i spermier och bevarades i moderkakan (Innocenzi et al., 2019).
I vattenbuffel reducerade 1 eller 10 μM AEA kryokapaciteten under kryokonservering och förbättrar spermkvaliteten efter upptining (Kumar et al., 2017a).
I ett annat experiment minskade 1 nM AEA spermiebindningen till ovidukt explanter från vattenbuffel. Denna effekt var CB1-beroende och observerades inte med 1 μM AEA (Kumar et al., 2017b), vilket möjligen indikerar en bi-fas fas av AEA.

Växt cannabinoider
Hos råttor, Benin-hampextrakt (oral applicering av 2 eller 10 mg / kg, med en liten mängd av CBN men nej THC or CBC) ökat spermier och livskraft men inte rörlighet jämfört med extrakt från nigerianskt hampextrakt (högt i THC) (Alagbonsi et al., 2019). Detta antyder att cannabinoid sammansättningen av extrakt kan påverka spermakvaliteten.
I råtta sperma behandlad med 1 mM THC spermiernas rörlighet minskades. Denna motilitetsminskning vändes delvis av CB1 or CB2 hämning och helt omvänd av CB1 och CB2 hämning (Alagbonsi och Olayaki, 2018). Den spermatoxiska effekten av THC avlägsnades av melatonin. Observera att THC koncentrationen i detta experiment var mycket hög för mänskliga standarder.
Intressant nog fann samma författare att melatonin förvärrade cannabisinducerad gonadotoxicitet in vivo (Alagbonsi et al., 2016)!
Hos hanmöss behandlade med 10 mg / kg THC i 30 dagar, ingen effekt på CB1 uttryck eller metylering, testikel- eller epididymal vikt eller histologi eller spermkoncentration eller rörlighet hittades, vilket strider mot uppfattningen att THC påverkar manlig fertilitet negativt (López-Cardona et al., 2018).
Hos möss effekten av kronisk oral CBD (15 eller 30 mg / kg under 34 dagar i rad) på det manliga reproduktionssystemet testades. 15 mg / kg minskade antalet monteringar och utlösningar medan 30 mg / kg minskade fertiliteten med 30% och kullantalet med 23% (Carvalho et al., 2018a). CBD behandling ökade stadierna 1-6 och minskade stadierna 7, 8 och 12 i spermatogenesen, reducerade epididymal spermatozoa med 38% och förändrade spermiernas morfologi (Carvalho et al., 2018b). Detta antyder en negativ effekt av kronisk CBD vid reproduktion av män men observera att dosen är mycket hög för mänskliga standarder.
En översyn av effekterna av CBD på det manliga reproduktiva systemet drar slutsatsen att exponering för CBD är förknippat med en minskning av testisstorleken hos däggdjur, antalet groddar och Sertoli-celler i spermatogenes, befruktningshastigheter och plasmakoncentrationer av hypothalamiska, hypofysa och gonadala hormoner. Dessutom kroniska doser av CBD har nedsatt sexuellt beteende hos möss (Carvalho et al., 2019).

Mänskliga studier
ECS-medverkan
Mänskliga testiklar innehåller 2AG, DAGL, NAPE-PLD, MAGL, ABDH2, FAAH och CB1 och CB2 föreslår en roll för endocannabinoida system i testikelfysiologi (Nielsen et al., 2019).
Hos både fruktbara och icke-fruktbara män, CB1 och CB2 uttrycks i spermier. Detta uttryck ökar under spermmognad men är betydligt mer uppreglerat hos fertila män (Hazem et al., 2020).
Mänsklig spermakapacitering (av fibronektin) kontrolleras av FAAH (reducerad aktivitet efter 1 minut kapacitering, ökad aktivitet efter 60 minuter) och hämmas av CB1 or TRPV1 antagonister (Martínez-León et al., 2018) som föreslår endocannabinoida systemet styr de sista stadierna av spermmognad.
TRPV2 uttrycks i humana testikulära peritubulära celler (HTPC). I odlade HTPC: er CBD visade sig inducera pro-inflammatoriska och angiogena faktorer som antyder en roll i (pato-) fysiologi (Eubler et al., 2018).
I humant spermier uttrycks ABDH2 starkt i spermatozoa. Efter progesteronbindande hydrolyserar och utarmar ABDH2 2AG från plasmamembranet som leder till spermieraktivering (Miller et al., 2016).
I mänskliga seminala vesiklar CB1, CB2, GPR55, FAAH1 och FAAH2 uttrycks starkt. CB1, CB2 och GPR55 lokaliserad till den pseudostratifierade kolumnerepitel och åderbråck (även kännetecknad av uttryck av vasoaktiv tarmpolypeptid och kalcitonin-genrelaterad peptid). Cytosolisk färgning för FAAH1 och FAAH2 sågs i kuboidala celler i alla lager av epitelet. Ingen immunreaktivitet upptäcktes i de släta muskulaturerna eller nervfibrerna (Ückert et al., 2017).

Växt cannabinoider
I humant spermier exponerat för 0.032, 0.32 eller 4.8 M THC spermiernas rörlighet och akrosomreaktioner försämrades alltmer med ökande THC koncentrationer (Whan et al., 2006). Denna försämring är relativt mild i den starka (90%) spermierfraktionen men mer uttalad i svagare spermier (45% fraktion). Även om detta antyder en negativ effekt av THC på manlig fertilitet kan detta också tolkas som ökat urval för starkare spermier.
Mänsklig spermier från cannabisanvändare har en cirka 10% skillnad i DNA-metyleringsmönster och en lägre koncentration av spermatider (Murphy et al., 2018).
En longitudinell studie bland underfruktiga män visade att män som rökte cannabis (nuvarande eller tidigare användning) hade signifikant högre spermier än män som aldrig rökt cannabis. Även män (med en historia av) att röka cannabis var mindre än hälften så sannolikt under WHO: s referensvärden för fertilitet (Nassan et al., 2019).
I en kohort av 200 schweiziska män fann man att AEA-halter och serum i seminalvätska OAS nivåerna var omvänt korrelerade med spermiernas rörlighet medan sperma ÄRTA var positivt kopplad till spermkoncentrationen. Dessutom, OAS och ÄRTA i spermvätska var förknippade med bättre spermormfologi. Intressant nog är koncentrationerna av samma endocannabinoider uppmätt i både blod och sperma var inte korrelerade, och närvaron av THC metaboliter hos vissa individer var kopplade till lägre koncentrationer av endocannabinoider (Zufferey et al., 2020).
I spermierna hos vissa, men inte alla, kroniska cannabisanvändare THC kan upptäckas, vilket visar det THC kan passera blod-testikelbarriären. Men sperma THC nivåerna korrelerades endast måttligt med serum THC och inte korrelerat med urinvägar cannabinoid nivåer eller koncentration av spermier / rörlighet / morfologi (Lee et al., 2020).

Litteratur:
Alagbonsi, IA och Olayaki, LA (2018). Melatonin dämpar Δ9-tetrahydrocannabinol-inducerad reduktion i råttens spermiernas rörlighet och kinematik in vitro. Reprod. Toxicol. Elmsford N.
Alagbonsi, AI, Olayaki, LA, Abdulrahim, HA, Adetona, TS och Akinyemi, GT (2019). cannabinoid-tillräcklig Benin-republikhampa (Cannabis sativa L.) förbättrar spermparametrarna genom att minska prolaktin och förbättra antioxidantstatusen. BMC-komplement. Altern. Med. 19, 132.
Alagbonsi, IA, Olayaki, LA och Salman, TM (2016). Melatonin och C-vitamin förvärrar Cannabis sativa-inducerade testikelskador när de administreras separat men förbättrar det när de kombineras i råttor. J. Basic Clin. Physiol. Pharmacol. 27, 277–287.
Carvalho, RK, Souza, MR, Santos, ML, Guimarães, FS, Pobbe, RLH, Andersen, ML och Mazaro-Costa, R. (2018a). Kronisk exponering av cannabidiol främjar funktionsnedsättning i sexuella beteende och fertilitet hos manliga möss. Reprod. Toxicol. Elmsford N.
Carvalho, RK, Santos, ML, Souza, MR, Rocha, TL, Guimarães, FS, Anselmo-Franci, JA och Mazaro-Costa, R. (2018b). Kronisk exponering för cannabidiol inducerar reproduktionstoxicitet hos schweiziska hanmöss. J. Appl. Toxicol. JAT.
Carvalho, RK, Andersen, ML och Mazaro-Costa, R. (2019). Effekterna av cannabidiol på manligt reproduktionssystem: En litteraturöversikt. J. Appl. Toxicol. JAT.
Chioccarelli, T., Manfrevola, F., Porreca, V., Fasano, S., Altucci, L., Pierantoni, R. och Cobellis, G. (2020). De cannabinoid Receptor CB1 Stabiliserar spermkromatinkondensationsstatus under epididymal transit genom att främja bildning av disulfidbindning. Int. J. Mol. Sci. 21.
Eubler, K., Herrmann, C., Tiefenbacher, A., Köhn, F.-M., Schwarzer, JU, Kunz, L., and Mayerhofer, A. (2018). Ca2 + signalering och IL-8-sekretion i humana testiklar peritubulära celler involverar katjonkanalen TRPV2. Int. J. Mol. Sci. 19.
Francou, MM, Girlea, JL, De Juan, A., Ten, J., Bernabeu, R. och De Juan, J. (2017). Mänsklig spermis rörlighet, kapacitet och akrosomreaktion försämras av 2-arachidonoylglycerol endocannabinoida. Histol. Histopatol. 11911.
Hazem, NM, Zalata, A., Elghobary, M., Comhaire, F. och Elabbasy, LM (2020). Utvärdering av cannabinoid receptorer typ 1 och typ 2-mRNA-uttryck hos mogna kontra omogna spermatozoer från fertila och infertila män. Andrologia e13532.
Innocenzi, E., De Domenico, E., Ciccarone, F., Zampieri, M., Rossi, G., Cicconi, R., Bernardini, R., Mattei, M., and Grimaldi, P. (2019). Faderlig aktivering av CB2 cannabinoid receptor försämrar tillväxt av placenta och embryon via en epigenetisk mekanism. Sci. Rep 9, 17034.
Kumar, P., Mohanty, TK, Kumaresan, A., Nag, P., Saraf, KK, Kumar, V., Lathika, S., Nayak, S. och Bhakat, M. (2017a). Inkubation av spermatozoa med anandamid före kryokonservering minskar kryokapacitationen och förbättrar spermkvaliteten efter upptining i vattenbuffeln (Bubalus bubalis). Anim. Reprod. Sci.
Kumar, V., Kumaresan, A., Kumar DS, P., Lathika, S., Nayak, S., Kishor Saraf, K., Nag BS, P., Chhillar, S., Kumar Datta, T. och Kumar Mohanty, T. (2017b). anandamid utövar en undertryckande effekt på spermiebindningen till ovidukt explanter genom CB1 receptorer i vattenbuffeln (Bubalus bubalis). Anim. Reprod. Sci.
Kumar, V., Kumaresan, A., Nag, P., Kumar, P., Datta, TK, Baithalu, RK och Mohanty, TK (2018). Transkriptionellt överflöd av typ-1 endocannabinoida receptor (CB1) och fettsyraamidhydrolas (FAAH) i tjurspermatozoer: Förhållande till fältbarhet. Theriogenology 114, 252–257.
Lee, MS, Lanes, A., Ginsburg, ES och Fox, JH (2020). Delta-9 THC kan upptäckas och kvantifieras i sperma hos män som är kroniska användare av inhalerad cannabis. J. Assist. Reprod. Genet.
López-Cardona, AP, Ibarra-Lecue, I., Laguna-Barraza, R., Pérez-Cerezales, S., Urigüen, L., Agirregoitia, N., Gutierrez-Adán, A. och Agirregoitia, E. ( 2018). Effekten av kronisk THC administration i reproduktionsorganen hos hanmöss, spermatozoa och in vitro-befruktning. Biochem. Pharmacol.
Martínez-León, E., Osycka-Salut, C., Signorelli, J., Kong, M., Morales, P., Pérez-Martínez, S., och Díaz, ES (2018). Fibronektin modulerar endocannabinoida systemet genom cAMP / PKA-vägen under mänsklig spermakapacitering. Mol. Reprod. Dev.
Migliaccio, M., Ricci, G., Suglia, A., Manfrevola, F., Mackie, K., Fasano, S., Pierantoni, R., Chioccarelli, T., och Cobellis, G. (2018). Analys av endocannabinoida System i råtta testis under den första Spermatogenetic Wave. Främre. Endocrinol. 9, 269.
Miller, MR, Mannowetz, N., Iavarone, AT, Safavi, R., Gracheva, EO, Smith, JF, Hill, RZ, Bautista, DM, Kirichok, Y., och Lishko, PV (2016). Okonventionell endocannabinoida signalering styr spermaaktivering via könshormonet progesteron. Vetenskap.
Murphy, SK, Itchon-Ramos, N., Visco, Z., Huang, Z., Grenier, C., Schrott, R., Acharya, K., Boudreau, M.-H., Price, TM, Raburn, DJ, et al. (2018). cannabinoid exponering och förändrad DNA-metylering i råtta och humant spermier. Epigenetik.
Nassan, FL, Arvizu, M., Mínguez-Alarcón, L., Williams, PL, Attaman, J., Petrozza, J., Hauser, R., Chavarro, J. och EARTH Study Team (2019). Marijuana-rökning och markörer för testikelfunktion bland män från ett fertilitetscenter. Brum. Reprod. OXF. Engl.
Nielsen, JE, Rolland, AD, Rajpert-De Meyts, E., Janfelt, C., Jørgensen, A., Winge, SB, Kristensen, DM, Juul, A., Chalmel, F., Jégou, B., et al. (2019). Karaktärisering och lokalisering av endocannabinoida systemkomponenter i de vuxna mänskliga testiklarna. Sci. Rep. 9, 12866.
Ückert, S., la Croce, G., Bettiga, A., Albrecht, K., Buono, R., Benigni, F., Kuczyk, MA, och Hedlund, P. (2017). Expression och distribution av viktiga proteiner från endocannabinoida system i mänskliga seminala vesiklar. Andrologia.
Whan, LB, West, MCL, McClure, N. och Lewis, SEM (2006). Effekter av delta-9-tetrahydrocannabinol, den primära psykoaktiva cannabinoid i marijuana, på mänsklig spermierfunktion in vitro. Fertil. Steril. 85, 653–660.
Zufferey, F., Donzé, N., Rahban, R., Senn, A., Stettler, E., Rudaz, S., Nef, S. och Rossier, MF (2020). Sädesvätska endocannabinoider är korrelerade till spermakvalitet i en kohort av 200 unga schweiziska män. Andrologi.