DAGL ansvarar för biosyntesen av 2-AG (Biernacki & Skrzydlewska, 2016).
Zebrafish DAGLα-knockdown-experiment visade att 2-AG modulerar axonbildning i mellanhjärnan och bakhjärnområdet, vilket tyder på dess implikationer i kontrollen av syn och rörelse (Martella et al., 2016).
Inhibering av DAGL minskade rörelsen hos neuroblaster i rostral migrationsångan och när dessa rörde sig rörde de i slumpmässiga riktningar. Denna effekt medierades av 2-AG och CB1 receptorer och har viktiga konsekvenser för förståelsen av CNS-utveckling (Oudin, Gajendra, et al., 2011; Zhou et al., 2015).
DAGL modulerar hjärnlipidsändare som endocannabinoider, eikosanoider och diacylglyceroler. Denna lipidsignalisering modulerar synaptisk plasticitet, neuroinflammation och beteenden relaterad till smärta, känslor och missbruk (Ogasawara et al., 2016). Hämning av DAGL minskar 2-AG-nivåer såväl som synaptisk plasticitet i hippocampus hos möss, vilket tyder på att 2-AG-biosyntes på begäran modulerar retrograd signalering (Baggelaar et al., 2015). DAGL har associerats med synaptisk plasticitet och retrograd signalering i flera studier (Gao et al., 2010; Marinelli et al., 2008; Oudin, Hobbs, & Doherty, 2011; Yoshino et al., 2011).
Addiction
Nikotinexponering hos råttor ökade 2-AG biosyntes i det ventrala tegmentala området (VTA). 2-AG minskar GABA-signalering, ökar VTA-känsligheten för nikotin och ökar sensibilisering av DA-frisättning i nucleus accumbens. Hämning av DAGL återställde GABA-signalering i VTA, vilket gjorde DAGL till ett intressant mål för att behandla missbruk (Buczynski et al., 2016). Efter samma rad, Morfin tillbakadragande ökade DAGLα-uttryck i råttkärna accumbens och ökad depolarisationsinducerad hämning av hämning, vilket tyder på att 2-AG förmedlar denna process (Wang et al., 2016). Dessutom hittade en studie som testade effekterna av kokain i orexinneuroner mycket liknande resultat (Tung et al., 2016).
alzheimerss
En terapeutisk indikation för CB2 är stimulering av Amyloid P-plackavlägsnande av makrofager. Liknande effekter sågs för 2AG och MAGL-hämmare (Chen et al., 2012). CB1 är inte involverad i plackröjning. enlzheimerpatienter har högre serumnivåer av 2AG och ÄRTA. Hos dessa patienter, 2AG är positivt korrelerad med kognitiv prestation som tyder på terapeutisk potential. ÄRTA var inversely korrelerad med kognitiv prestanda, vilket understryker differentieringsegenskaperna hos cannabinoider (Altamura et al., 2015).
anorexi
2AG och AEA är involverade i reglering av livsmedelsintag (Fride, Bregman, & Kirkham, 2005)
ångest
DAGLa knockout-möss visade en minskning av 80% av 2-AG, reduktion av AEA och ökad rädsla och ångest svar (Jenniches et al., 2016).
cancer
Blåscancer
2AG reglerar inflammations- och proliferationsprocesser av blåskarcinomceller, förmodligen genom CB-receptorer (Gasperi et al., 2014).
depression
anandamid nivåer (och i mindre grad 2AG nivåer) och CB1 receptortillgängligheten ökar i hippocampus (men inte i prefrontal cortex). Blockerar endocannabinoida systemet förhindrar produktion av nya neuroner som föreslår en roll för cannabinoider i denna process (Hill et al., 2010).
Eksem
I en musstudie ökade experimentell dermatit 2AG nivåer och undertryckt inflammation via CB2 receptorer (Oka et al., 2006).
epilepsi
Neuronal aktivitet inducerar en Cl- tillströmning genom 2AG/anandamid och CB2 (den Boon et al., 2014).
Funktionella gastrointestinala störningar
Intracerebrovaskulär applikation av anandamid och 2AG verkade gastro-skyddande i etanol-inducerade sår som föreslår involvering av endocannabinoider i centrala nervsystemet (Gyires och Zádori, 2016). Hos patienter med diarré-typ IBS högre nivåer av 2AG och lägre nivåer av OAS och ÄRTA hittades. Däremot hade patienter med IBS med förstoppning högre nivåer av OAS och lägre FAAH nivåer. Också, ÄRTA nivåerna var omvänt korrelerade med buken smärta föreslår betydande deltagande av endocannabinoida system i patofysiologin hos IBS (Fichna et al., 2013). DAGLa uttrycks i enteriskt nervsystem inklusive mag-tarmkanalen. Genetiskt förstoppade möss och CB1 bristfälliga möss reverserade sina symtom på långsam gastrointestinal motilitet, intestinal kontraktilitet och förstoppning efter DAGLa-hämning. Dessa effekter medierades av 2-AG och CB1 receptorer (Bashashati et al., 2015).
Hypoxisk-ischemisk encefalopati
cannabinoid receptorer CB1 och CB2 är uppreglerade och endocannabinoider som AEA, 2-AG, OAS och ÄRTA visar ökade nivåer efter cerebral ischemi (England et al., 2015; Lara-Celador et al., 2013).
sömnlöshet
Administreringen av 2-AG återställer sömn i samma modell för maternelseparation men inte hos råttor av vild typ, vilket visar att endocannabinoida system i sömnprocesser (Pérez-Morales et al., 2014).
Metaboliska störningar, ätstörningar och fetma
endocannabinoider härrör från polyomättade fettsyror (PUFA) med anandamid och 2AG kommer från Ω-6 PUFAs och EPA och DHA kommer från Ω-3 PUFAs. Den typiska västerländska kosten är låg på PUFA och har ett lågt Ω-3 / Ω-6-förhållande. Att byta balans till ett högre Ω-3-innehåll leder till viktminskning, förmodligen genom differentiell aktivering av endocannabinoidasystem (Watkins och Kim, 2014). DAGL-hämmare har föreslagits för att behandla metaboliska störningar på grund av deras effekter på CB1 receptorn genom 2-AG (Janssen & van der Stelt, 2016). DAGL-hämmare kan undvika fastande-inducerad återmatning av möss, vilket visar en liknande farmakokinetisk profil som CB1 inversa agonister (Deng et al., 2017). Det finns andra studier som kopplar DAGL- och 2-AG-aktivitet med ätstörningar (Bisogno et al., 2013; Engeli et al., 2014). DAGL-hämning återställer också effekterna på matintag och snabb ögonrörelse sömn hos råttor orsakade av den stimulerande proteasaktiverade receptorn 1 (PPAR-1) i lateral hypotalamus. Detta föreslår synergistiska åtgärder mellan PAR1 och 2-AG (Pérez-Morales, Fajardo-Valdez, Méndez-Díaz, Ruiz-Contreras, & Prospéro-García, 2014).
smärta
Noxinducerad oxyradisk stress framkallade aktiveringen av DAGLβ in vitro, vilket ökade biosyntesen av 2-AG (Matthews et al., 2016). DAGLβ modulerar proinflammatoriska signalkaskader och dess hämning minskar nociceptivt beteende i modeller av neuropatisk och inflammatorisk smärta (Wilkerson et al., 2016).
Parkinson
Liknande resultat erhölls med 2AG, kroppens huvudämne endocannabinoida (Mounsey et al., 2015).
psykos och schizofreni
När det gäller de molekylära mekanismerna för comorbiditet mellan cannabis och schizofreni, den endocannabinoida systemet har varit relaterat till schizofreni. endocannabinoider tycka om anandamid och 2-AG spelar en viktig roll på psykos (Manseau och Goff, 2015).
Tinnitus
CB1 receptorer och 2AG uttrycks i den auditiva hjärnstammen och deras roll kan innebära modulering av balansen mellan excitation och hämning i hörselkretsar (Zhao et al., 2009)
Referenser:
Altamura, C., Ventriglia, M., Martini, MG, Montesano, D., Errante, Y., Piscitelli, F., Scrascia, F., Quattrocchi, C., Palazzo, P., Seccia, S., et al. (2015). Förhöjning av plasma 2-Arachidonoylglycerolnivåer i alzheimerss sjukdomspatienter som en potentiell skyddsmekanism mot neurodegenerativ nedgång. J. Alzheimers Dis. JAD.
Baggelaar, MP, Chameau, PJP, Kantae, V., Hummel, J., Hsu, K.-L., Janssen, F., ... van der Stelt, M. (2015). High Selective, Reversible Inhibitor Identifierad av Comparative Chemoproteomics Modulates Diacylglycerol Lipase Activity In Neurons. Journal of American Chemical Society, 137(27), 8851-8857. https://doi.org/10.1021/jacs.5b04883
Bashashati, M., Nasser, Y., Keenan, CM, Ho, W., Piscitelli, F., Nalli, M., ... Sharkey, KA (2015). hämmande endocannabinoida biosyntes: en ny metod för behandling av förstoppning. British Journal of Pharmacology, 172(12), 3099-3111. https://doi.org/10.1111/bph.13114
Biernacki, M., & Skrzydlewska, E. (2016). Metabolism av endocannabinoider. Postepy Higieny I Medycyny Doswiadczalnej (Online), 70(0), 830-843.
Bisogno, T., Mahadevan, A., Coccurello, R., Chang, JW, Allarà, M., Chen, Y., ... Di Marzo, V. (2013). En ny fluorofosfonathämmare av biosyntesen hos endocannabinoida 2-arakidonoylglycerol med potentiell anti-fetma effekter. British Journal of Pharmacology, 169(4), 784-793. https://doi.org/10.1111/bph.12013
Buczynski, MW, Herman, MA, Hsu, K.-L., Natividad, LA, Irimia, C., Polis, IY, ... Parsons, LH (2016). Diacylglycerollipas desinficerar VTA-dopaminneuroner vid kronisk nikotinexponering. Förhandlingar vid National Academy of Sciences i USA, 113(4), 1086-1091. https://doi.org/10.1073/pnas.1522672113
Chen, R., Zhang, J., Wu, Y., Wang, D., Feng, G., Tang, Y.-P., ... Chen, C. (2012). Monoacylglycerol lipas är ett terapeutiskt mål för alzheimerss sjukdom. Rapporter Cell, 2(5), 1329-1339. https://doi.org/10.1016/j.celrep.2012.09.030
Den Boon, FS, Chameau, P., Houthuijs, K., Bolijn, S., Mastrangelo, N., Kruse, CG, Maccarrone, M., Wadman, WJ och Werkman, TR (2014). endocannabinoider som produceras vid aktiveringspotentialbränning, framkallar en Cl (-) ström via typ-2 cannabinoid receptorer i den mediala prefrontala cortexen. Pflug. Båge. Eur. J. Physiol. 466, 2257-2268.
Deng, H., Kooijman, S., van den Nieuwendijk, AMCH, Ogasawara, D., van der Wel, T., van Dalen, F., ... van der Stelt, M. (2017). Triazol Ureas Act som Diacylglycerol Lipase Inhibitorer och förhindra fast-inducerad Refeeding. Journal of Medicinal Chemistry, 60(1), 428-440. https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.6b01482
Engeli, S., Lehmann, A.-C., Kaminski, J., Haas, V., Janke, J., Zoerner, AA, ... Jordan, J. (2014). Påverkan av kosten fettintag på endocannabinoida system i magenta och fetma ämnen. fetma, 22(5), E70-E76. https://doi.org/10.1002/oby.20728
England, TJ, Hind, WH, Rasid, NA och O'Sullivan, SE (2015). cannabinoider i experiment stroke: en systematisk granskning och meta-analys. J. Cereb. Blood Flow Metab. Av. J. Int. Soc. Cereb. Blood Flow Metab. 35, 348-358.
Fichna, J., Sałaga, M., Stuart, J., Saur, D., Sobczak, M., Zatorski, H., Timmermans, J.-P., Bradshaw, HB, Ahn, K., and Storr, MA (2014). Selektiv inhibering av FAAH ger antidiarrheal och antinociceptiv effekt medierad av endocannabinoider och cannabinoidliknande fettsyraamider. Neurogastroenterol. Motil. Av. J. Eur. Gastrointest. Motil. Soc. 26, 470-481.
Fride, E., Bregman, T., & Kirkham, TC (2005). endocannabinoider och matintag: nyfödd sugande och aptitreglering vid vuxen ålder. Experimentell biologi och medicin (Maywood, NJ), 230(4), 225-234.
Gao, Y., Vasilyev, DV, Goncalves, MB, Howell, FV, Hobbs, C., Reisenberg, M., ... Doherty, P. (2010). Förlust av retrograd endocannabinoida signalerande och reducerad vuxen neurogenes i diacylglycerol lipas-knock-out-möss. Journal of Neuroscience: The Society of Neuroscience, 30(6), 2017-2024. https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.5693-09.2010
Gasperi, V., Evangelista, D., Oddi, S., Florenzano, F., Chiurchiù, V., Avigliano, L., Catani, MV och Maccarrone, M. (2014). Reglering av inflammation och proliferation av humana urinblåsecancerceller efter typ 1 och typ-2 cannabinoid receptorer. Life Sci.
Gyirer, K. och Zádori, ZS (2016). Rollen som cannabinoider i gastrointestinal mukosal försvar och inflammation. Curr. Neuropharmacol. 14, 935-951.
Hill, MN, Titterness, AK, Morrish, AC, Carrier, EJ, Lee, TT-Y., Gil-Mohapel, J., Gorzalka, BB, Hillard, CJ och Christie, BR (2010). Endogen cannabinoid signalering krävs för frivillig träningsinducerad förstärkning av progenitorcellsproliferation i hippocampus. hippocampus 20, 513-523.
Janssen, FJ, & van der Stelt, M. (2016). Hämmare av diacylglycerolipaser vid neurodegenerativa och metaboliska störningar. Bioorganiska och medicinska kemibrev, 26(16), 3831-3837. https://doi.org/10.1016/j.bmcl.2016.06.076
Jenniches, I., Ternes, S., Albayram, O., Otte, DM, Bach, K., Bindila, L., ... Zimmer, A. (2016). ångest, Stress och rädsla i mus med reducerad endocannabinoida Nivåer. Biologisk psykiatri, 79(10), 858-868. https://doi.org/10.1016/j.biopsych.2015.03.033
Lara-Celador, I., Goñi-de-Cerio, F., Alvarez, A. och Hilario, E. (2013). Använda endocannabinoida system som en neuroprotektiv strategi vid perinatal hypoxisk-ischemisk hjärnskada. Neural Regen. Res. 8, 731-744
Manseau, MW och Goff, DC (2015). cannabinoider och schizofreni: Risker och terapeutisk potential. Neuroterapeutika 1–9
Marinelli, S., Pacioni, S., Bisogno, T., Di Marzo, V., Prince, DA, Huguenard, JR, & Bacci, A. (2008). De endocannabinoida 2-arakidonoylglycerol är ansvarig för den långsamma självinhiberingen i neokortiska inreuroner. Journal of Neuroscience: The Society of Neuroscience, 28(50), 13532-13541. https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.0847-08.2008
Martella, A., Sepe, RM, Silvestri, C., Zang, J., Fasano, G., Carnevali, O., ... Marzo, VD (2016). Viktig roll av endocannabinoida signalering i utvecklingen av funktionell vision och rörelse i zebrafisk. FASEB Journal, 30(12), 4275-4288. https://doi.org/10.1096/fj.201600602R
Matthews, AT, Lee, JH, Borazjani, A., Mangum, LC, Hou, X., & Ross, MK (2016). Oxyradisk stress ökar biosyntesen av 2-arakidonoylglycerol: involvering av NADPH-oxidas. American Journal of Physiology - Cellfysiologi, 311(6), C960-C974. https://doi.org/10.1152/ajpcell.00251.2015
Mounsey, RB, Mustafa, S., Robinson, L., Ross, RA, Riedel, G., Pertwee, RG och Teismann, P. (2015). Ökande nivåer av endocannabinoida 2-AG är neuroprotektiv i 1-metyl-4-fenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridinmusmodellen av Parkinsons sjukdom. Exp. Neurol.
Ogasawara, D., Deng, H., Viader, A., Baggelaar, MP, Breman, A., den Dulk, H., ... van der Stelt, M. (2016). Snabb och djupgående omkoppling av hjärnlipid-signaleringsnät genom akut diacylglycerol lipasinhibering. Förhandlingar vid National Academy of Sciences i USA, 113(1), 26-33. https://doi.org/10.1073/pnas.1522364112
Oka, S., Wakui, J., Ikeda, S., Yanagimoto, S., Kishimoto, S., Gokoh, M., Nasui, M. och Sugiura, T. (2006). Inblandning av cannabinoid CB2 receptor och dess endogena ligand 2-arakidonoylglycerol i oxazolon-inducerad kontaktdermatit hos möss. J. Immunol. Baltim. Md 1950 177, 8796-8805.
Oudin, MJ, Gajendra, S., Williams, G., Hobbs, C., Lalli, G., & Doherty, P. (2011). endocannabinoider reglera migrering av subventriculära zon-härledda neuroblaster i postnatal hjärnan. Journal of Neuroscience: The Society of Neuroscience, 31(11), 4000-4011. https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.5483-10.2011
Oudin, MJ, Hobbs, C., & Doherty, P. (2011). DAGL-beroende endocannabinoida signalering: roller i axonal pathfinding, synaptic plasticity och adult neurogenesis. European Journal of Neuroscience, 34(10), 1634-1646. https://doi.org/10.1111/j.1460-9568.2011.07831.x
Pérez-Morales, M., Fajardo-Valdez, A., Mendez-Diaz, M., Ruiz-Contreras, AE och Prospéro-García, O. (2014). 2-Arachidonoylglycerol i lateral hypotalamus förbättrar minskad sömn hos vuxna råttor som utsätts för mammas separation. Neuroreport 25, 1437-1441.
Tung, L.-W., Lu, G. -L., Lee, Y.-H., Yu, L., Lee, H.-J., Leishman, E., ... Chiou, L.-C. (2016). Orexiner bidrar till återhållsamhetstestinducerad kokainreaktion med endocannabinoidamedierad disinhibition av dopaminerga neuroner. Nature Communications, 712199 https://doi.org/10.1038/ncomms12199
Wang, X.-Q., Ma, J., Cui, W., Yuan, W.-X., Zhu, G., Yang, Q., ... Gao, G.-D. (2016). De endocannabinoida systemet reglerar synaptisk överföring i nucleus accumbens genom att öka DAGL-α uttryck efter korttids morfin uttag. British Journal of Pharmacology, 173(7), 1143-1153. https://doi.org/10.1111/bph.12969
Watkins, BA och Kim, J. (2014). De endocannabinoida system: Direkt äterbeteende och makronäringsmetabolism. Främre. Psychol. 51506
Wilkerson, JL, Ghosh, S., Bagdas, D., Mason, BL, Crowe, MS, Hsu, KL, ... Lichtman, AH (2016). Diacylglycerol lipas P-inhibering reverserar nociceptivt beteende i musmodeller av inflammatorisk och neuropatisk smärta. British Journal of Pharmacology, 173(10), 1678-1692. https://doi.org/10.1111/bph.13469
Yoshino, H., Miyamae, T., Hansen, G., Zambrowicz, B., Flynn, M., Pedicord, D., ... Gonzalez-Burgos, G. (2011). Postsynaptisk diacylglycerol lipas medierar retrograd endocannabinoida undertryckande av inhibering i mus prefrontal cortex. Journal of Physiology, 589(Pt 20), 4857-4884. https://doi.org/10.1113/jphysiol.2011.212225
Zhao, Y., Rubio, ME och Tzounopoulos, T. (2009). Distinct funktionell och anatomisk arkitektur av endocannabinoida system i den auditiva hjärnstammen. J. Neurophysiol. 101, 2434-2446.
Zhou, Y., Oudin, MJ, Gajendra, S., Sonego, M., Falenta, K., Williams, G., ... Doherty, P. (2015). Regionala effekter av endocannabinoida, BDNF- och FGF-receptorsignalering på neuroblastmotilitet och vägledning längs den rostral-migrerande strömmen. Molecular and Cellular Neurosciences, 64, 32-43. https://doi.org/10.1016/j.mcn.2014.12.001
