MAGL-hämmare visade potentiell terapeutisk verkan att behandla cancer, neurodegenerativa sjukdomar, ischemiska skador, inflammation, smärta, ångestillamående och abstinenssymtom (Chen et al., 2012; Kohnz & Nomura, 2014; Mulvihill & Nomura, 2013)
endocannabinoida systeminteraktioner
Monoacylglycerol lipas degraderar 2-AG och kolokaliserar med CB1 receptorer i hjärnan (Savinainen, Saario, & Laitinen, 2012)
MAGL uttrycks i nervceller och i astrocyter med olika funktioner i varje cellstyp. Det fungerar som en hög 2-AG hydrolysator när den uttrycks i den förra och den omvandlar 2-AG till prostaglandiner när den uttrycks i den senare (Viader et al., 2015)
MAGL, liksom det syntetiserande enzymet DAGLα, är involverade i utvecklingen av näthinnan från tidig postnatal utveckling till vuxen ålder (Cécyre, Monette, Beudjekian, Casanova och Bouchard, 2014)
MAGL är överuttryckt i människa cancer celler, modulerar tumörtillväxt och kan vara en prognostisk indikator för hepatocellulärt karcinom (Nomura et al., 2010; Zhang et al., 2016; Zhu et al., 2016)
Överuttryck av MAGL i glutamatergiska neuroner hos mushippocampus minskade 2-AG-nivåer som försämrar depolarisationsinducerad undertryckning av excitation med ångest-likt beteende kopplat till det (Guggenhuber et al., 2015)
Hämning av MAGL ökar 2-AG i hjärnan och nedreglerar CB1 receptoruttryck som påverkar långvarig synaptisk plasticitet och inlärningsbeteende (Griebel et al., 2015; Liu et al., 2016; Pan et al., 2011; Zhong et al., 2011)
MAGL-hämning motverkar insulinresistens utan att försämra matintagets beteende hos djur (Taschler et al., 2011)
I motsats till FHHA-hämning minskar eller förlänger förlängd MAGL-inhibering dess smärtstillande egenskaper som orsakar tolerans och CB1 desensibilisering av receptorer (Schlosburg et al., 2010)
alzheimerss
En terapeutisk indikation för CB2 är stimulering av Amyloid P-plackavlägsnande av makrofager. Liknande effekter sågs för 2AG och MAGL-hämmare (Chen et al., 2012).
smärta
MAGL-hämmare visade potentiell terapeutisk verkan att behandla cancer, neurodegenerativa sjukdomar, ischemiska skador, inflammation, smärta, Ångestillamående och abstinenssymtom (Chen et al., 2012; Kohnz & Nomura, 2014; Mulvihill & Nomura, 2013)
Pankreas cancer
Hos människa patienter, hög CB1 uttryck i bukspottskörteln cancer celler associerades med minskad överlevnad. På liknande sätt låga nivåer av endocannabinoida-degradering enzym FAAH och MAGL associerades med minskad överlevnad. Intressant, anandamid och 2AG nivåer var oförändrade i bukspottskörteln cancer. Slutligen, i motsats till CB1 uttryck i cancer celler, låga CB1 i nervvävnad associerades med ökad cancer smärta, men också ökad överlevnad (Michalski et al., 2008). Det mekanistiska värdet av dessa korrelationer återstår att belysas
psykos och schizofreni
DAGL och NAPE regleras ned medan MAGL och FAAH uppregleras hos patienter som hade ett första avsnitt av psykos (Bioque et al., 2013).
Referenser:
Bioque, M., García-Bueno, B., Macdowell, KS, Meseguer, A., Saiz, PA, Parellada, M., ... FLAMM-PEP-studie-Centro de Investigacio'n Biome'dica och Red de Salud Mental. (2013). Kringutrustning endocannabinoida systemdysregulering i första episoden Psykos. Neuropsykofarmakologi: Officiell publikation av American College of Neuropsychopharmacology, 38(13), 2568-2577. https://doi.org/10.1038/npp.2013.165
Cécyre, B., Monette, M., Beudjekian, L., Casanova, C., & Bouchard, J.-F. (2014). Lokalisering av diacylglycerol lipas alfa och monoacylglycerol lipas under postnatal utveckling av råttans näthinna. Gränser i Neuroanatomy, 8. https://doi.org/10.3389/fnana.2014.00150
Chen, R., Zhang, J., Wu, Y., Wang, D., Feng, G., Tang, Y.-P., ... Chen, C. (2012). Monoacylglycerol lipas är ett terapeutiskt mål för alzheimerss sjukdom. Rapporter Cell, 2(5), 1329-1339. https://doi.org/10.1016/j.celrep.2012.09.030
Griebel, G., Pichat, P., Beeské, S., Leroy, T., Redon, N., Jacquet, A., ... Escoubet, J. (2015). Selektiv blockad av hydrolysen hos endocannabinoida 2-arakidonoylglycerol påverkar inlärning och minnesprestanda samtidigt som man producerar antinociceptiv aktivitet hos gnagare. Vetenskapliga rapporter, 5. https://doi.org/10.1038/srep07642
Guggenhuber, S., Romo-Parra, H., Bindila, L., Leschik, J., Lomazzo, E., Remmers, F., ... Lutz, B. (2015). Nedsatt 2-AG Signalering i Hippocampal Glutamatergic Neurons: Förstärkning av ångestLiksom beteende och oförändrad beslagtagning. International Journal of Neuropsychopharmacology, 19(2). https://doi.org/10.1093/ijnp/pyv091
Kohnz, R., & Nomura, DK (2014). Kemiska metoder för att terapeutiskt rikta ämnesomsättningen och signalering av endocannabinoida 2-AG och eicosanoids. Chemical Society recensioner, 43(19), 6859-6869. https://doi.org/10.1039/c4cs00047a
Liu, X., Chen, Y., Vickstrom, CR, Li, Y., Viader, A., Cravatt, BF, & Liu, Q. (2016). Samordnad reglering av endocannabinoidamedierad retrograd synaptisk undertryckning i cerebellum genom neuronalt och astrocytiskt monoacylglycerol lipas. Vetenskapliga rapporter, 6. https://doi.org/10.1038/srep35829
Michalski, CW, Oti, FE, Erkan, M., Sauliunaite, D., Bergmann, F., Pacher, P., Batkai, S., Müller, MW, Giese, NA, Friess, H., et al. (2008). cannabinoider i bukspottskörteln cancer: korrelation med överlevnad och smärta. Int. J. cancer 122, 742-750.
Mulvihill, MM, & Nomura, DK (2013). Terapeutisk potential för monoacylglycerollipashämmare. Biovetenskap, 92(8-9), 492-497. https://doi.org/10.1016/j.lfs.2012.10.025
Nomura, DK, Long, JZ, Niessen, S., Hoover, HS, Ng, S.-W., & Cravatt, BF (2010). Monoacylglycerol lipas reglerar ett fettsyranätverk som främjar cancer patogenes. Cell, 140(1), 49-61. https://doi.org/10.1016/j.cell.2009.11.027
Pan, B., Wang, W., Zhong, P., Blankman, JL, Cravatt, BF, & Liu, Q. (2011). Ändringar av endocannabinoida signalering, synaptisk plasticitet, inlärning och minne i monoacylglycerol lipas knockout möss. Journal of Neuroscience, 31(38), 13420-13430. https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.2075-11.2011
Savinainen, JR, Saario, SM, & Laitinen, JT (2012). Serinen hydrolaserar MAGL, ABHD6 och ABHD12 som väktare för 2-arakidonoylglycerolsignalering genom cannabinoid receptorer. Acta Physiologica (Oxford, England), 204(2), 267-276. https://doi.org/10.1111/j.1748-1716.2011.02280.x
Schlosburg, JE, Blankman, JL, Lång, JZ, Nomura, DK, Pan, B., Kinsey, SG, ... Cravatt, BF (2010). Kronisk monoacylglycerol lipas-blockad orsakar funktionell antagonism hos endocannabinoida systemet. Nature Neuroscience, 13(9), 1113-1119. https://doi.org/10.1038/nn.2616
Taschler, U., Radner, FPW, Heier, C., Schreiber, R., Schweiger, M., Schoiswohl, G., ... Zimmermann, R. (2011). Monoglycerid Lipasbrist hos möss påverkar lipolys och dämpar dietinducerad insulinresistens. Journal of Biological Chemistry, 286(20), 17467-17477. https://doi.org/10.1074/jbc.M110.215434
Viader, A., Blankman, JL, Zhong, P., Liu, X., Schlosburg, JE, Joslyn, CM, ... Cravatt, BF (2015). Metaboliskt samspel mellan astrocyter och neuroner reglerar endocannabinoida Åtgärd. Cellrapporter, 12(5), 798-808. https://doi.org/10.1016/j.celrep.2015.06.075
Zhang, J., Liu, Z., Lian, Z., Liao, R., Chen, Y., Qin, Y., ... Gong, J. (2016). Monoacylglycerol Lipase: En ny potentiell terapeutisk mål- och prognostisk indikator för hepatocellulärt karcinom. Vetenskapliga rapporter, 6. https://doi.org/10.1038/srep35784
Zhong, P., Pan, B., Gao, X., Blankman, JL, Cravatt, BF, & Liu, Q. (2011). Genetisk deletion av monoacylglycerol lipas förändras endocannabinoida-medierad retrogradsynaptisk depression i cerebellum. Journal of Physiology, 589(Pt 20), 4847-4855. https://doi.org/10.1113/jphysiol.2011.215509
Zhu, W., Zhao, Y., Zhou, J., Wang, X., Pan, Q., Zhang, N., ... Wang, L. (2016). Monoacylglycerol lipas främjar progression av hepatocellulärt karcinom via NF-KB-medierad epitelial mesenkymal övergång. Journal of Hematology & Oncology, 9. https://doi.org/10.1186/s13045-016-0361-3
