DAGL ansvarar för biosyntesen av 2-AG (Biernacki & Skrzydlewska, 2016).
DAGLα uttrycks vanligtvis på postsynaptiska nervceller, med högre närvaro i lillhjärnan (Baggelaar et al., 2017), medan DAGLβ vanligtvis uttrycks på mikroglia och makrofager. DAGL deltar också i oligodendrocytdifferentiering (Gomez et al., 2010).
Zebrafish DAGLα-knockdown-experiment visade att 2-AG modulerar axonbildning i mellanhjärnan och bakhjärnområdet, vilket tyder på dess implikationer i kontrollen av syn och rörelse (Martella et al., 2016).
Inhibering av DAGL minskade rörelsen hos neuroblaster i rostral migrationsångan och när dessa rörde sig rörde de i slumpmässiga riktningar. Denna effekt medierades av 2-AG och CB1 receptorer och har viktiga konsekvenser för förståelsen av CNS-utveckling (Oudin, Gajendra, et al., 2011; Zhou et al., 2015).
Noxinducerad oxyradisk stress framkallade aktiveringen av DAGLβ in vitro, vilket ökade biosyntesen av 2-AG (Matthews et al., 2016). DAGLβ modulerar proinflammatoriska signalkaskader och dess hämning minskar nociceptivt beteende i modeller av neuropatisk och inflammatorisk smärta (Wilkerson et al., 2016).
DAGL modulerar hjärnlipidsändare som endocannabinoider, eikosanoider och diacylglyceroler. Denna lipidsignalisering modulerar synaptisk plasticitet, neuroinflammation och beteenden relaterad till smärta, känslor och missbruk (Ogasawara et al., 2016). Hämning av DAGL minskar 2-AG-nivåer såväl som synaptisk plasticitet i hippocampus hos möss, vilket tyder på att 2-AG-biosyntes på begäran modulerar retrograd signalering (Baggelaar et al., 2015). DAGL har associerats med synaptisk plasticitet och retrograd signalering i flera studier (Gao et al., 2010; Marinelli et al., 2008; Oudin, Hobbs, & Doherty, 2011; Yoshino et al., 2011).
DAGL ökade livslängden och minskade oxidativ stress i Drosophila och C. elegans genom TOR-modulering (Lin et al., 2014). DAGL-modulering har också kopplats till åldersprocesser i andra studier (Gaveglio, Pascual, Giusto, & Pasquaré, 2016; Goncalves et al., 2008; Pascual, Gaveglio, Giusto, & Pasquaré, 2014, 2013; Pasquaré, Gaveglio och Giusto , 2009)
Nikotinexponering hos råttor ökade 2-AG biosyntes i det ventrala tegmentala området (VTA). 2-AG minskar GABA-signalering, ökar VTA-känsligheten för nikotin och ökar sensibilisering av DA-frisättning i nucleus accumbens. Hämning av DAGL återställde GABA-signalering i VTA, vilket gjorde DAGL till ett intressant mål för att behandla missbruk (Buczynski et al., 2016). Efter samma rad, Morfin tillbakadragande ökade DAGLα-uttryck i råttkärna accumbens och ökad depolarisationsinducerad hämning av hämning, vilket tyder på att 2-AG förmedlar denna process (Wang et al., 2016). Dessutom hittade en studie som testade effekterna av kokain i orexinneuroner mycket liknande resultat (Tung et al., 2016).
DAGL-hämmare har föreslagits för att behandla metaboliska störningar på grund av deras effekter på CB1 receptorn genom 2-AG (Janssen & van der Stelt, 2016). DAGL-hämmare kan undvika fastande-inducerad återmatning av möss, vilket visar en liknande farmakokinetisk profil som CB1 inversa agonister (Deng et al., 2017). Det finns andra studier som kopplar DAGL- och 2-AG-aktivitet med ätstörningar (Bisogno et al., 2013; Engeli et al., 2014). DAGL-hämning återställer också effekterna på matintag och snabb ögonrörelse sömn hos råttor orsakade av den stimulerande proteasaktiverade receptorn 1 (PPAR-1) i lateral hypotalamus. Detta föreslår synergistiska åtgärder mellan PAR1 och 2-AG (Pérez-Morales, Fajardo-Valdez, Méndez-Díaz, Ruiz-Contreras, & Prospéro-García, 2014).
DAGL och NAPE regleras ned medan MAGL och FAAH uppregleras hos patienter som hade ett första avsnitt av psykos (Bioque et al., 2013).
DAGLa uttrycks i enteriskt nervsystem inklusive mag-tarmkanalen. Genetiskt förstoppade möss och CB1 bristfälliga möss reverserade sina symtom på långsam gastrointestinal motilitet, intestinal kontraktilitet och förstoppning efter DAGLa-hämning. Dessa effekter medierades av 2-AG och CB1 receptorer (Bashashati et al., 2015).
DAGLa knockout-möss visade en minskning av 80% av 2-AG, reduktion av AEA och ökad rädsla och ångest svar (Jenniches et al., 2016).
DAGL minskade sin aktivitet under närvaro av Ap1-40 oligomerer, vilket leder till lägre nivåer av 2-AG, vilket kan associeras med AD-progression (Pascual, Gaveglio, Giusto, & Pasquaré, 2017).
Referenser:
Baggelaar, MP, Chameau, PJP, Kantae, V., Hummel, J., Hsu, K.-L., Janssen, F., ... van der Stelt, M. (2015). High Selective, Reversible Inhibitor Identifierad av Comparative Chemoproteomics Modulates Diacylglycerol Lipase Activity In Neurons. Journal of American Chemical Society, 137(27), 8851-8857. https://doi.org/10.1021/jacs.5b04883
Baggelaar, MP, van Esbroeck, ACM, van Rooden, EJ, Florea, BI, Overkleeft, HS, Marsicano, G., ... van der Stelt, M. (2017). Kemiska Proteomik Kartor Brain Region Särskild aktivitet av endocannabinoida Hydrolaser. ACS kemisk biologi, 12(3), 852-861. https://doi.org/10.1021/acschembio.6b01052
Bashashati, M., Nasser, Y., Keenan, CM, Ho, W., Piscitelli, F., Nalli, M., ... Sharkey, KA (2015). hämmande endocannabinoida biosyntes: en ny metod för behandling av förstoppning. British Journal of Pharmacology, 172(12), 3099-3111. https://doi.org/10.1111/bph.13114
Biernacki, M., & Skrzydlewska, E. (2016). Metabolism av endocannabinoider. Postepy Higieny I Medycyny Doswiadczalnej (Online), 70(0), 830-843.
Bioque, M., García-Bueno, B., Macdowell, KS, Meseguer, A., Saiz, PA, Parellada, M., ... FLAMM-PEP-studie-Centro de Investigacio'n Biome'dica och Red de Salud Mental. (2013). Kringutrustning endocannabinoida systemdysregulering i första episoden psykos. Neuropsykofarmakologi: Officiell publikation av American College of Neuropsychopharmacology, 38(13), 2568-2577. https://doi.org/10.1038/npp.2013.165
Bisogno, T., Mahadevan, A., Coccurello, R., Chang, JW, Allarà, M., Chen, Y., ... Di Marzo, V. (2013). En ny fluorofosfonathämmare av biosyntesen hos endocannabinoida 2-arakidonoylglycerol med potentiell anti-fetma effekter. British Journal of Pharmacology, 169(4), 784-793. https://doi.org/10.1111/bph.12013
Buczynski, MW, Herman, MA, Hsu, K.-L., Natividad, LA, Irimia, C., Polis, IY, ... Parsons, LH (2016). Diacylglycerollipas desinficerar VTA-dopaminneuroner vid kronisk nikotinexponering. Förhandlingar vid National Academy of Sciences i USA, 113(4), 1086-1091. https://doi.org/10.1073/pnas.1522672113
Deng, H., Kooijman, S., van den Nieuwendijk, AMCH, Ogasawara, D., van der Wel, T., van Dalen, F., ... van der Stelt, M. (2017). Triazol Ureas Act som Diacylglycerol Lipase Inhibitorer och förhindra fast-inducerad Refeeding. Journal of Medicinal Chemistry, 60(1), 428-440. https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.6b01482
Engeli, S., Lehmann, A.-C., Kaminski, J., Haas, V., Janke, J., Zoerner, AA, ... Jordan, J. (2014). Påverkan av kosten fettintag på endocannabinoida system i magenta och fetma ämnen. fetma, 22(5), E70-E76. https://doi.org/10.1002/oby.20728
Gao, Y., Vasilyev, DV, Goncalves, MB, Howell, FV, Hobbs, C., Reisenberg, M., ... Doherty, P. (2010). Förlust av retrograd endocannabinoida signalerande och reducerad vuxen neurogenes i diacylglycerol lipas-knock-out-möss. Journal of Neuroscience: The Society of Neuroscience, 30(6), 2017-2024. https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.5693-09.2010
Gaveglio, VL, Pascual, AC, Giusto, NM, & Pasquaré, SJ (2016). Åldersrelaterade förändringar i retinoinsyra, dokosahexaensyra och arakidonsyra-modulering i kärnfetmetabolism. Arkiv av biokemi och biofysik, 604, 121-127. https://doi.org/10.1016/j.abb.2016.06.017
Gomez, O., Arevalo-Martin, A., Garcia-Ovejero, D., Ortega-Gutierrez, S., Cisneros, JA, Almazan, G., ... Molina-Holgado, E. (2010). Den konstitutiva produktionen av endocannabinoida 2-arakidonoylglycerol deltar i oligodendrocytdifferentiering. glia, 58(16), 1913-1927. https://doi.org/10.1002/glia.21061
Goncalves, MB, Suetterlin, P., Yip, P., Molina-Holgado, F., Walker, DJ, Oudin, MJ, ... Doherty, P. (2008). En diacylglycerol lipas-CB2 cannabinoid vägen reglerar vuxen subventrikulär zon-neurogenes på ett åldersberoende sätt. Molecular and Cellular Neuroscience, 38(4), 526-536. https://doi.org/10.1016/j.mcn.2008.05.001
Janssen, FJ, & van der Stelt, M. (2016). Hämmare av diacylglycerolipaser vid neurodegenerativa och metaboliska störningar. Bioorganiska och medicinska kemibrev, 26(16), 3831-3837. https://doi.org/10.1016/j.bmcl.2016.06.076
Jenniches, I., Ternes, S., Albayram, O., Otte, DM, Bach, K., Bindila, L., ... Zimmer, A. (2016). ångest, Stress och rädsla i mus med reducerad endocannabinoida Nivåer. Biologisk psykiatri, 79(10), 858-868. https://doi.org/10.1016/j.biopsych.2015.03.033
Lin, Y.-H., Chen, Y.-C., Kao, T. -Y., Lin, Y.-C., Hsu, T.-E., Wu, Y.-C., ... Wang , H.-D. (2014). Diacylglycerol lipas reglerar livslängd och oxidativ stressrespons genom omvänt modulerande TOR-signalering i Drosophila och C. elegans. Åldrande cell, 13(4), 755-764. https://doi.org/10.1111/acel.12232
Marinelli, S., Pacioni, S., Bisogno, T., Di Marzo, V., Prince, DA, Huguenard, JR, & Bacci, A. (2008). De endocannabinoida 2-arakidonoylglycerol är ansvarig för den långsamma självinhiberingen i neokortiska inreuroner. Journal of Neuroscience: The Society of Neuroscience, 28(50), 13532-13541. https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.0847-08.2008
Martella, A., Sepe, RM, Silvestri, C., Zang, J., Fasano, G., Carnevali, O., ... Marzo, VD (2016). Viktig roll av endocannabinoida signalering i utvecklingen av funktionell vision och rörelse i zebrafisk. FASEB Journal, 30(12), 4275-4288. https://doi.org/10.1096/fj.201600602R
Matthews, AT, Lee, JH, Borazjani, A., Mangum, LC, Hou, X., & Ross, MK (2016). Oxyradisk stress ökar biosyntesen av 2-arakidonoylglycerol: involvering av NADPH-oxidas. American Journal of Physiology - Cellfysiologi, 311(6), C960-C974. https://doi.org/10.1152/ajpcell.00251.2015
Ogasawara, D., Deng, H., Viader, A., Baggelaar, MP, Breman, A., den Dulk, H., ... van der Stelt, M. (2016). Snabb och djupgående omkoppling av hjärnlipid-signaleringsnät genom akut diacylglycerol lipasinhibering. Förhandlingar vid National Academy of Sciences i USA, 113(1), 26-33. https://doi.org/10.1073/pnas.1522364112
Oudin, MJ, Gajendra, S., Williams, G., Hobbs, C., Lalli, G., & Doherty, P. (2011). endocannabinoider reglera migrering av subventriculära zon-härledda neuroblaster i postnatal hjärnan. Journal of Neuroscience: The Society of Neuroscience, 31(11), 4000-4011. https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.5483-10.2011
Oudin, MJ, Hobbs, C., & Doherty, P. (2011). DAGL-beroende endocannabinoida signalering: roller i axonal pathfinding, synaptic plasticity och adult neurogenesis. European Journal of Neuroscience, 34(10), 1634-1646. https://doi.org/10.1111/j.1460-9568.2011.07831.x
Pascual, AC, Gaveglio, VL, Giusto, NM, & Pasquaré, SJ (2014). cannabinoid receptorberoende metabolism av 2-arakidonoylglycerol under åldring. Experimentell Gerontologi, 55, 134-142. https://doi.org/10.1016/j.exger.2014.04.008
Pascual, AC, Gaveglio, VL, Giusto, NM, & Pasquaré, SJ (s. F.). 2-arakidonoylglycerolmetabolism moduleras annorlunda genom oligomera och fibrillära konformationer av amyloid beta i synaptiska terminaler. Neuroscience. https://doi.org/10.1016/j.neuroscience.2017.08.042
Pascual, AC, Gaveglio, Giusto, NM, & Pasquaré, SJ (2013). Åldrande modifierar de enzymatiska aktiviteter som är involverade i 2-arakidonoylglycerolmetabolism. Biofactors, 39(2), 209-220. https://doi.org/10.1002/biof.1055
Pasquaré, SJ, Gaveglio, VL, & Giusto, NM (2009). Åldersrelaterade förändringar i metabolismen av fosfatidinsyra i hjärnbarkens synaptosomer. Arkiv av biokemi och biofysik, 488(2), 121-129.
Pérez-Morales, M., Fajardo-Valdez, A., Méndez-Díaz, M., Ruiz-Contreras, AE, & Prospéro-García, O. (2014). 2-arakidonoylglycerol i lateral hypotalamus förbättrar minskad sömn hos vuxna råttor som utsätts för moderns separation. Neuroreport, 25(18), 1437-1441. https://doi.org/10.1097/WNR.0000000000000287
Subbanna, S., Psychoyos, D., Xie, S., & Basavarajappa, BS (2015). Postnatal etanoleksponering förändrar nivåerna av 2-arakidonylglycerolmetaboliserande enzymer och farmakologisk hämning av monoacylglycerollipas orsakar inte neurodegeneration hos nyfödda möss. Journal of Neurochemistry, 134(2), 276-287. https://doi.org/10.1111/jnc.13120
Tung, L.-W., Lu, G. -L., Lee, Y.-H., Yu, L., Lee, H.-J., Leishman, E., ... Chiou, L.-C. (2016). Orexiner bidrar till återhållsamhetstestinducerad kokainreaktion med endocannabinoidamedierad disinhibition av dopaminerga neuroner. Nature Communications, 712199 https://doi.org/10.1038/ncomms12199
Wang, X.-Q., Ma, J., Cui, W., Yuan, W.-X., Zhu, G., Yang, Q., ... Gao, G.-D. (2016). De endocannabinoida systemet reglerar synaptisk överföring i nucleus accumbens genom att öka DAGL-α uttryck efter korttids Morfin uttag. British Journal of Pharmacology, 173(7), 1143-1153. https://doi.org/10.1111/bph.12969
Wilkerson, JL, Ghosh, S., Bagdas, D., Mason, BL, Crowe, MS, Hsu, KL, ... Lichtman, AH (2016). Diacylglycerol lipas P-inhibering reverserar nociceptivt beteende i musmodeller av inflammatorisk och neuropatisk smärta. British Journal of Pharmacology, 173(10), 1678-1692. https://doi.org/10.1111/bph.13469
Yoshino, H., Miyamae, T., Hansen, G., Zambrowicz, B., Flynn, M., Pedicord, D., ... Gonzalez-Burgos, G. (2011). Postsynaptisk diacylglycerol lipas medierar retrograd endocannabinoida undertryckande av inhibering i mus prefrontal cortex. Journal of Physiology, 589(Pt 20), 4857-4884. https://doi.org/10.1113/jphysiol.2011.212225
Zhou, Y., Oudin, MJ, Gajendra, S., Sonego, M., Falenta, K., Williams, G., ... Doherty, P. (2015). Regionala effekter av endocannabinoida, BDNF- och FGF-receptorsignalering på neuroblastmotilitet och vägledning längs den rostral-migrerande strömmen. Molecular and Cellular Neurosciences, 64, 32-43. https://doi.org/10.1016/j.mcn.2014.12.001
