Gen bestämmer slutligen dina egenskaper och många gener kommer i varianter, som bestämmer mest subtila förändringar av dessa egenskaper som ögon eller hårfärg.
På liknande sätt, gener som kodar för vår endocannabinoida system / ECS kommer i varianter, vilket kan påverka hur vårt ECS fungerar.
Vidare bestämmer ECS-variationen vilka sjukdomar vi sannolikt kommer att utveckla under våra liv och kan hjälpa till att förutsäga hur dessa sjukdomar behandlas bäst.
I det här avsnittet diskuteras kända variationer i ECS och deras inverkan på hälsa och sjukdom.
Tabell 1: sammanfattning av ECS-genvariationer associerade med sjukdom
Akut luftvägsinfektion
En missensmutation i CNR2 (Q63R) hjälper till att bestämma svårighetsgraden av luftvägsinfektion efter infektion med respiratorisk syncytialvirus. Barn som bär Q-allelen var dubbelt så sannolikt att utveckla svår ARTI efter RSV. Också, CB2 aktivering minskar sjukdomens svårighetsgrad medan CB2 inhibering förvärrar sjukdomsprogression (Tahamtan et al., 2017).
Affektivt arbetsminne
En polymorfism i CNR1 (rs2180619, A> G) verkar påverka affektivt arbetsminne. Människor med den vanligaste A-allelen är partiska mot att komma ihåg positiva ord snarare än negativa ord. Människor med G-allelen har å andra sidan ett bättre affektivt arbetsminne i allmänhet (Fairfield et al., 2017).
Hos barn med ångest störning av flera ECS-genpolymorfier associerades med dåligt behandlingssvar: CNR1 rs806365, CNR1 rs7769940, CNR2 rs2501431, CNR2 rs2070956 och FAAH rs2209172 medan CNR1 rs6928813 polymorfismen associerades med förbättrat behandlingssvar (Lester et al., 2016).
Blod THC nivå
ATP-bindande kassett / ABC-transportörer är involverade i shuttling många ämnen över plasmamembranet, inklusive cannabinoider tycka om THC. I ABCB1, C3435T (rs1045642) befanns modulera serum THC nivåer i den meningen att tunga cannabisanvändare som bär T allelen hade signifikant lägre THC nivåer (8 ng / ml) än CC-homozygoter (15.7 ng / ml) (Kebir et al., 2017).
Variationer Cyp2C9-genen är associerade med olika THC ämnesomsättning. Cyp2C9 * 2 var neutral till THC nedbrytning men Cyp2C9 * 3 avtog THC nedbrytning ner tredubbla och minskade THC metabolit 11-COOH-THC nivåer med 70% jämfört med Cyp2C9 * 1 (Sachse-Seeboth et al., 2009).
Cannabisberoende
Två polymorfier för FAAH, rs324420 och rs4141964, associerades med en ökad risk för att utveckla cannabisberoende. För andra ECS-gener såsom CNR1, MAGL och DAGL hittades ingen sådan association (Melroy-Greif et al., 2016).
Bärare av C-allelen för CNR1 rs806374-polymorfismen har en ökad risk för att utveckla cannabisberoende (Ashenhurst et al., 2017).
I andra studier har flera andra ECS-polymorfier visat sig påverka cannabisberoende: CNR1 rs806380 (omtvistad), CNR1 rs1049353 (i kaukasier), ABCB1 rs1045642 CC genotyp, COMT rs4680 (associering med psykotiska symptom), GABRA2 rs279858 A231G och NRG1 rs17664708 (granskad i: Hryhorowicz et al., 2017).
CB1 Uttrycket
En polymorfism i CNR1 (rs2023239) bestämmer mängden uttryckt CB1 med att G-allelen uttrycker mer CB1 än A / A-genotypen (Ketcherside et al., 2017).
hjärt-kärlsjukdom
Flera mutationer av CNR1, G1359A och A1359A hade högre HDL-kolesterol och lägre blod triglycerider än vildtyp G1359G som är förknippad med minskad kardiovaskulär risk (de Luis et al., 2016).
Cykliskt kräkningssyndrom /Migrän
Det finns en ökad risk för att utveckla cykliskt kräkningssyndrom för personer som bär G-allelen av CNR1 rs806380-polymorfismen och en minskad risk för personer med CC-fenotypen för CNR1 rs806368 eller de som bär G-allelen av rs1799971-polymorfismen hos Mu-opioidreceptorn (Wasilewski et al., 2017). Dessutom var Mu-opioidreceptorn rs1799971 G allel och CNR1 rs806368 C allelen associerade med Migrän. C-allelen av CNR1 rs2023239 associerades med positivt behandlingsresultat (Wasilewski et al., 2017).
Cytokrom P450-enzymer
Cytokrom P450-enzymer är involverade i oxidationen av många exogena och endogena substanser, inklusive växt- och endocannabinoider. Över hela världen finns många variationer inom cytokrom P450 som påverkar cannabinoid metabolism och därför många ECS-relaterade sjukdomar. Dessa variationer är listade i http://www.ghmedical.com/endocannabinoid-system/synthesizing-degrading-enzymes/cytochrome-p450.
matstrupen cancer
En CNR1-mutation, G1359A, är associerad med esophageal cancer, med A-allelen är mer utbredd i vävnadsprover från cancer patienter och A-allelen var negativt korrelerad med överlevnadstid (Bedoya et al., 2009).
gliom
G-allelen av CNR1 G1359A är associerad med en lägre mottaglighet för gliom (Núñez et al., 2010). Intressant är denna mutation också associerad med minskad kardiovaskulär risk (de Luis et al., 2016).
Lycka
En polymorfism i CNR1, rs806377, är associerad med subjektiv lycka med bärare av C-allelen som svarar starkare mot positiva stimuli och upplever en högre subjektiv glädjenivå än homozygotiska bärare av T-allelen (Matsunaga et al., 2014).
HIV / Hepatit C co-infektion
CNR2-polymorfismen rs35761398 undersöktes hos patienter med samtidig HIV / Hepatit C-infektion. Patienter med R-allelen är betydligt mer associerade med inflammatorisk leverskada än Q-allelen (Sagnelli et al., 2017).
Irritabelt tarmsyndrom / IBS
CNR1-genen som kodar för CB1 varierar i mängden av AAT-triplettrepetitioner. Personer med mer än 10 AAT upprepas hade en signifikant högre risk att utveckla IBS än människor med färre AAT upprepningar (Jiang 2014 et al.,).
Emellertid fann man inget samband mellan antalet AAT tripletter och sjukdomen fenotyp: förstoppning, diarré eller (2013 Camilleri et al,.) Blandas.
CNR1 rs806378-mutationen är associerad med sjukdomsfenotyp (Camilleri et al., 2013).
Variation i FAAH (rs324420, C385A) visade sig vara associerad med irritabelt tarmsyndrom och IBS-diarré och IBS-alternerande i synnerhet (Camilleri et al., 2008), fastän detta ifrågasätts (Jiang et al., 2014).
Rs806366-polymorfismen hos CNR1 är associerad med ökad huvudvärk med illamående efter stressiga händelser men inte med Migrän i sig (Juhasz et al., 2016).
Multipel skleros behandling med interferon-beta avbryts ofta när patienter utvecklar influensaliknande syndrom. Patienter med GG genotypen hos TRPV1 rs222747 polymorfismerapporten större smärta och svaghet under influensaliknande syndrom och är därför mer benägna att avbryta interferon-beta-behandling (Buttari et al., 2017).
Non-alcoholic Fatty Liver Disease / NAFLD
NAFLD är ofta associerad med polycystiskt äggstockssyndrom / PCOS. G-allelen av CNR1 rs806381 och GG-fenotypen av rs10485170 var signifikant högre hos kvinnor med PCOS och NAFLD än hos PCOS-kvinnor utan NAFLD (Kuliczkowska Plaksej et al., 2014).
Det finns en koppling mellan fetma och rs3123554-polymorfismen i CNR2-genen. Genotyperna GG, GA och AA hittades i 339 (33.0%), 467 (45.5%) och 221 (21.5%). Kroppsmassindex, vikt, fettmassa, midjeomkrets, insulin och triglycerid och leptinnivåer var högre i A-allelbärare jämfört med icke-A-allelbärare (de Luis et al., 2017).
På liknande sätt associerades CNR1-polymorfismen rs806381 med ökat visceralt fett och rs1049353 med ökat visceralt och intermuskulärt fett (Frost et al., 2010).
G1422A-polymorfismen hos CNR1 är associerad med ökat abdominalt fett hos män (men inte kvinnor) (Peeters et al., 2007).
osteoporos
I postmenopausala kvinnor var rs4237- och rs2501431-polymorfierna av CNR2 associerade med benmineraldensitet och osteoporos (Zhang et al., 2015).
N-acyletanolamin-syraamidas (NAAA) är ett lysosomalt enzym som hydrolyserar olika bioaktiva N-acyletanolaminer med en preferens för palmitoyletanolamid. I människan Prostatacancer celllinje LNCaP hittades fyra splitsningsvarianter. Två av dessa splitsningsvarianter, b2 och c2, bildar katalytiskt inaktiva, trunkerade proteiner som kan vara associerade med risken för utveckling Prostatacancer (Sakura et al., 2016).
Hos patienter med PTSD, var FAAH C385A-mutationen associerad med minskad subjektiv ångest svar på en stressutmaning och med minskad PTSD symptom svårighetsgrad (Spagnolo et al., 2016).
Referenser:
Ashenhurst, JR, Harden, KP, Mallard, TT, Corbin, WR och Fromme, K. (2017). Utvecklingsspecifika föreningar mellan CNR1 Genotype och Cannabis Använd Across Emerging Adulthood. J. Stud. Alkoholläkemedel 78, 686-695.
Bedoya, F., Meneu, JC, Macias, MI, Moreno, A., Enríquez-De-Salamanca, R., Gonzalez, EM och Vegh, I. (2009). Mutation i CNR1-gen och VEGF-uttryck i matstrupen cancer. Tumori 95, 68-75.
Buttari, F., Zagaglia, S., Marciano, L., albanska, M., Landi, D., Nicoletti, CG, Mercuri, NB, Silvestrini, M., Provinciali, L., Marfia, GA, et al. (2017). TRPV1 polymorfier och risk för interferon-p-inducerat influensaliknande syndrom hos patienter med återfallande remitterande Multipel skleros. J. Neuroimmunol. 305, 172-174.
Camilleri, M., Carlson, P., McKinzie, S., Grudell, A., Busciglio, I., Burton, D., Baxter, K., Ryks, M. och Zinsmeister, AR (2008). Genetisk variation i endocannabinoida metabolism, gastrointestinal motilitet och känsla. Am. J. Physiol. Gastrointest. Leverfysiol. 294, G13-19.
Camilleri, M., Kolar, GJ, Vazquez-Roque, MI, Carlson, P., Burton, DD och Zinsmeister, AR (2013). cannabinoid receptor 1-gen och irritabelt tarmsyndrom: fenotyp och kvantitativa egenskaper. Am. J. Physiol. Gastrointest. Leverfysiol. 304, G553-560.
Fairfield, B., Mammarella, N., Franzago, M., Di Domenico, A., Stuppia, L. och Gatta, V. (2017). En variant på promotor av cannabinoid receptor 1-genen (CNR1) modererar effekten av valens på arbetsminnet. Mem. Hove Engl. 1-9.
Frost, M., Nielsen, TL, Wraae, K., Hagen, C., Piters, E., Beckers, S., De Freitas, F., Brixen, K., Van Hul, W. och Andersen, M . (2010). Polymorfismer i endocannabinoida receptor 1 i förhållande till fettmassadistribution. Eur. J. Endocrinol. 163, 407-412.
Hryhorowicz, S., Walczak, M., Zakerska-Banaszak, O., Słomski, R., och Skrzypczak-Zielińska, M. (2017). Pharmacogenetics of cannabinoider. Eur. J. Drug Metab. Pharmacokinet.
Jiang, Y., Nie, Y., Li, Y. och Zhang, L. (2014). Förening av cannabinoid typ 1-receptor och genetiska polymorfier av fettsyraamidhydrolas hos kinesiska patienter med irritabelt tarmsyndrom. J. Gastroenterol. Hepatol. 29, 1186-1191.
Juhasz, G., Csepany, E., Magyar, M., Edes, AE, Eszlari, N., Hullam, G., Antal, P., Kokonyei, G., Anderson, IM, Deakin, JFW, et al. (2016). Varianter i CNR1-genen predisponerar för huvudvärk med illamående i närvaro av livsspänning. Genes Brain Behav.
Kebir, O., Lafaye, G., Blecha, L., Chaumette, B., Mouaffak, F., Laqueille, X., och Benyamina, A. (2017). ABCB1 C3435T-polymorfism är associerad med tetrahydrocannabinolblodnivåer hos tunga cannabisanvändare. Psykiatrisk Res.
Ketcherside, A., Noble, LJ, McIntyre, CK och Filbey, FM (2017). cannabinoid Receptor 1-gen av cannabis Använd interaktion på CB1 Receptortäthet. Cannabis cannabinoid Res. 2, 202-209.
Kuliczkowska Plaksej, J., Laczmanski, L., Milewicz, A., Lenarcik-Kabza, A., Trzmiel-Bira, A., Zaleska-Dorobisz, U., Lwow, F. och Hirnle, L. (2014) . cannabinoid receptor 1-genpolymorfismer och icke-alkoholisk fettsjukdom hos kvinnor med polycystiskt ovariesyndrom och i friska kontroller. Int. J. Endocrinol. 2014232975
Lester, KJ, Coleman, JRI, Roberts, S., Keers, R., Breen, G., Bögels, S., Creswell, C. Hudson, JL, McKinnon, A., Nauta, M., et al. (2016). Genetisk variation i endocannabinoida system och svar på kognitiv beteendeterapi för barn ångest störningar. Am. J. Med. Genet. Del B Neuropsykiatr. Genet. Av. Publ. Int. Soc. Psychiatr. Genet.
de Luis, DA, Ballesteros, M., Lopez Guzman, A., Ruiz, E., Muñoz, C., Penacho, MA, Iglesias, P., Maldonado, A., San Martin, L., Izaola, O. , et al. (2016). Polymorfism G1359A av cannabinoid receptorgenen (CNR1): allelfrekvenser och inflytande på kardiovaskulära riskfaktorer i en multicenterstudie av Castilla-Leon. J. Hum. Nutr. Diet. Av. J. Br. Diet. Assoc. 29, 112-117.
de Luis, DA, Izaola, O., Primo, D., de la Fuente, B. och Aller, R. (2017). Polymorfism rs3123554 i cannabinoid receptorgen typ 2 (CNR2) avslöjar effekter på kroppsvikt och insulinresistens hos överviktiga personer. Endocrinol. Diabetes Nutr. 64, 440-445.
Matsunaga, M., Isowa, T., Yamakawa, K., Fukuyama, S., Shinoda, J., Yamada, J. och Ohira, H. (2014). Genetiska variationer i människan cannabinoid Receptorgen är associerad med lycka. PLOS ONE 9, E93771.
Melroy-Greif, WE, Wilhelmsen, KC och Ehlers, CL (2016). Genetisk variation i FAAH är associerad med cannabisanvändningsstörningar i ett ungt vuxenprov av mexikanska amerikaner. Drug Alcohol Depend.
Núñez, M., Perdomo, S., Moreta, J., Santos-Briz, Á., Och González-Sarmiento, R. (2010). G1359A-CNR1-genpolymorfismen är associerad med gliom hos spanska patienter. Clin. Övers. Oncol. Av. Publ. Fed. Spänna. Oncol. Soc. Natl. cancer Inst. Mex. 12, 825-828.
Peeters, A., Beckers, S., Mertens, I., Van Hul, W. och Van Gaal, L. (2007). G1422A-varianten av cannabinoid receptorgenen (CNR1) är associerad med bukad adipositet hos obese män. Endokrin 31, 138-141.
Sachse-Seeboth, C., Pfeil, J., Sehrt, D., Meineke, I., Tzvetkov, M., Bruns, E., Poser, W., Vormfelde, SV, och Brockmöller, J. (2009). Interindividuell variation i farmakokinetiken för Delta9-tetrahydrocannabinol som relaterat till genetiska polymorfier i CYP2C9. Clin. Pharmacol. Ther. 85, 273-276.
Sagnelli, C., Uberti-Foppa, C., Hasson, H., Bellini, G., Minichini, C., Salpietro, S., Messina, E., Barbanotti, D., Merli, M., Punzo, F ., et al. (2017). cannabinoid receptor 2-63 RR-varianten är oberoende associerad med allvarlig nekroinflammation hos HIV / HCV-koinfekterade patienter. PloS One 12, E0181890.
Sakura, Y., Tsuboi, K., Uyama, T., Zhang, X., Taoka, R., Sugimoto, M., Kakehi, Y. och Ueda, N. (2016). En kvantitativ studie på skarvvarianter av N-acyletanolamin-syraamidas hos människa Prostatacancer celler och andra celler. Biochim. Biophys. Acta 1861, 1951-1958.
Spagnolo, PA, Ramchandani, VA, Schwandt, ML, Kwako, LE, George, DT, Mayo, LM, Hillard, CJ och Heilig, M. (2016). FAAH-genvariationen modererar stressrespons och symtom hos patienter med posttraumatisk stressstörning och komorbid alkoholberoende. Alkohol. Clin. Exp. Res.
Tahamtan, A., Samieipoor, Y., Nayeri, FS, Rahbarimanesh, AA, Izadi, A., Rashidi-Nezhad, A., Tavakoli-Yaraki, M., Farahmand, M., Bont, L., Shokri, F ., et al. (2017). Effekterna av cannabinoid receptortyp 2 vid respiratorisk syncytialvirusinfektion hos människor och möss. Virulence 0.
Wasilewski, A., Lewandowska, U., Mosinska, P., Watala, C., Storr, M., Fichna, J., och Venkatesan, T. (2017). cannabinoid Receptortyp 1 och mu-opioidreceptorpolymorfismer är associerade med cykliskt kräkningssyndrom. Am. J. Gastroenterol.
Zhang, C., Ma, J., Chen, G., Fu, D., Li, L., och Li, M. (2015). Utvärdering av vanliga varianter i CNR2-genen för benmineraldensitet och osteoporosberoende hos postmenopausala kvinnor i Han-kinesiska. Osteoporos. Int. J. Establ. Resultat Coop. Eur. Hittades. Osteoporos. Natl. Osteoporos. Hittades. usa 26, 2803-2810.