Ungdom
Djurstudier
ECS-medverkan
Hos ungdomar (postnatal dag 25-39) råttor syntetiska injektioner dagligen CB1/CB2 agonist CP55,940 (0.4 mg / kg) eller CB1 antagonist AM251 (0.5 mg / kg) minskade båda förmågan, men detta fortsatte inte till vuxen ålder vilket tyder på en kortvarig effekt (Cossio et al., 2019).
Hos ungdomar (postnatal dag 35-45) resulterade dock råttor behandlade med 5 mg / kg AM251 i förändrad kortikolimbisk vuxen endocannabinoida signalering med en signifikant minskning av amygdalar AEA, en ökning av hypothalamisk AEA och en ökning av prefrontalt kortikalt CB1R-uttryck (Lee et al., 2015).
Intermittent alkoholexponering hos tonåriga råttor sänktes CB1 och PPARa och ökade CB2 i mjälten hos vuxna råttor. Dessutom ÄRTA-nedbrytande fosfolipas D-uttryck var högre hos alkoholexponerade kvinnliga råttor och lägre hos män (Pavón et al., 2016).
Hos råttor, CB1 F238L förstärkning av funktionsmutation får råttor att visa ungdomliknande beteende (typisk hög risk / nyhetssökning, ökad peer-interaktion, förbättrad impulsivitet och ökad belöningskänslighet för läkemedels- och narkotikabelöning) till vuxen ålder, medan partiell hämning av CB1 aktivitetsnormaliserat beteende för vildtypfenotyp (Schneider et al., 2015). Detta väcker den intressanta hypotesen om att CB1 aktivitet kan förmedla / driva ungdomars beteende.
Att utsätta tonåriga råttor för cannabinoid receptoragonist WIN 55, 212-2 (0.1, 0.3 eller 1.0 mg / kg, ip) under 14 dagar under tonåren (dvs från post-natal dag 30-44) resulterade i betydande sömnstörningar när djuren blev vuxna (post- födelsedag 80). Dessa inkluderade minskad vakenhet och förbättrad snabb ögonrörelse sömn. Vidare ökade märkningen för NeuN, en markör för postmitotiska neuroner, signifikant den dorsomediala hypotalamiska kärnan hos råttor behandlade med WIN 55, 212-2 (Macías-Triana et al., 2020), vilket antydde att överdrivet cannabinoid receptoraktivering under tonåren kan ständigt påverka sömnmönster och neuronaktivitet senare i livet.
I akuta beredningar av kärnan hos ungdomar, men inte vuxna, inducerade möss WIN 55, 212-2 på lång sikt depression. I det dorsolaterala striatum misslyckades WIN 55, 212-2 att inducera långsiktigt depression hos både ungdomar och vuxna. Dessa effekter åtföljdes av minskat uttryck av CB1 och ökade endocannabinoida ton i båda hjärnregionerna (Zhang et al., 2015). Tillsammans kan dessa resultat ge några mekanistiska insikter om ungdomars relativa sårbarhet för cannabis /cannabinoid missbruk.

Växt cannabinoider
Hos ungdomar (postnatal dag 35), men inte vuxna (postnatal dag 65) råttor, THC (2.5 mg / kg eskalerande till 10 mg / kg, två gånger dagligen, ip) inducerade långsiktiga beteendeförändringar som påminner om mänskligt schizofren beteende (Renard et al., 2014, 2016). Även om detta antyder THC att vara en riskfaktor för utveckling schizofreni hos ungdomar måste det noteras att de använda doserna är oerhört höga för mänskliga standarder.
Ungdomar (postnatal dag 29-43) möss, injicerade med THC (2.5 mg / kg som eskalerade till 10 mg / kg, ip) visade en hyperpolariserad vilande membranpotential, minskade spontan avfyrningshastighet, ökade ströminducerad skjuttröskel och minskade depolariserande svar på NMDA i djupskikt prelimbiska prefrontala cortexneuroner analyserade med nuvarande kläminspelningar (Pickel et al., 2019). Även om dessa resultat kan ge en mekanistisk förklaring till social dysfunktion som observeras hos tonåringar som kroniskt använder cannabis, måste det noteras att de använda doserna är oerhört höga för mänskliga standarder.
Hos tonåriga råttor är effekten av frivillig oral THC konsumtion (ad lib) på beteendemässig utveckling testades. Unga råttor av båda könen konsumerade tillräckligt THC för att utlösa akut hypotermi, smärtstillande och lokomotoriska svar, och att 15 dagars tillgång till THC-gelatin i tonåren resulterade i nedregleringen CB1 i vuxen ålder på ett specifikt sätt för kön och hjärna. Anmärkningsvärt, THC konsumtion av tonåriga hanråttor och inte kvinnliga råttor ledde till försämrade pavloviska belöningsprediktiva beteenden i vuxen ålder i överensstämmelse med en manlig specifik förlust av CB1-uttryckande vGlut-1 synaptiska terminaler i det ventrale tegmentalområdet (VTA). Således frivillig oral konsumtion av THC under tonåren förknippas könsberoende beteendeförmåga i vuxen ålder (Kruse et al., 2019).
Ungdomar (postnatal dag 35-49) möss injicerade med THC (3 mg / kg eskalerande till 12 mg / kg, sc) och samtidigt utsatt för stress (tvingad simning, svansupphängning eller återhållsamhet) uppvisade nedsatt rädsla utrotning vid vuxen ålder. Detta var förknippat med minskad neuronal aktivitet i basolateral amygdala (BLA) och den infralimbiska prefrontala cortex, vilket tyder på en långvarig dysregulering av rädsla kretsen. Detta stöds av en ökning av omogna dendritiska ryggar i pyramidala nervceller från BLA (Saravia et al., 2018). Resultaten tyder på att kombinerad användning av cannabis och stress av ungdomar kan leda till långsiktighet ångest störningar det måste noteras att de använda doserna är oerhört höga för mänskliga standarder.
Hos råttor, tonåringar THC exponering kan leda till onormalt beteende som depression hos vuxna. Detta depression kan räddas / undertrycks genom FAAH-hämning (förhindrar nedbrytning av AEA). FAAH-medierad räddning av depression Kräver CB1 aktivering och involverar återställande av kortikal synaptisk plasticitet och hippocampal neurogenes (Cuccurazzu et al., 2018).
Vuxna (postnatal dag 70) och ungdomar (dag 37) råttor visar olika farmakokinetiska svar på injicerade THC (stigande doser av 0.5, 1.6 och 5 mg / kg, ip). Vid 5 mg / kg THC nådde 50% högre plasmakoncentrationer hos ungdomar och hos vuxna. En liknande effekt sågs i vit fettvävnad. Omvänt hjärna THC nivåerna var 40-60% lägre hos ungdomar. Levermikrosomer från tonåriga möss konverterade Δ9-THC till 11-COOH-THC dubbelt så snabbt som vuxna mikrosomer. Dessutom innehöll hjärnan hos tonåriga möss högre mRNA-nivåer av multidrogtransportören Abcg2, vilket kan extrudera Δ9-THC från hjärnan och av claudin-5, ett protein som bidrar till blod-hjärnbarriärintegritet. Resultaten avslöjar förekomsten av flera olika skillnader i distributionen och metabolismen av Δ9-THC mellan ungdomar och vuxna manliga gnagare (Torrens et al., 2020).
Nikotin / tobak och THC/ cannabis konsumeras ofta tillsammans. I råttor, THC-inducerad undertryckning av lokomotorisk aktivitet dämpades av nikotinförexponering hos vuxna men inte ungdomar. THC-inducerad undertryckning av lokomotorisk aktivitet förstärktes genom nikotinförexponering hos kvinnliga ungdomar, utan några effekter av THC eller nikotin observerat hos kvinnliga vuxna. THC ökad c-Fos IR i caudatet, nucleus accumbens, stria terminalis, septum, amygdala, hypothalamus och thalamus. Nikotinförexponering förstärkte denna effekt i alla regioner. Flera hjärnregioner visade ålders- och könsskillnader i c-Fos IR så att uttrycket var större hos vuxna än ungdomar och hos kvinnor än män (Miladinovic et al., 2020). Således är mängden övergång mellan nikotin och THC verkar vara beroende av ålder och kön.

Mänskliga studier
Växt cannabinoider
En systematisk översyn av cannabisbruk av ungdomar drar slutsatsen att: a) användning av cannabis kan ha skadliga effekter på kognition utöver akuta berusning, och b) långvarig abstinens kan förbättra försämrad kognitiv funktion (Lorenzetti et al., 2020).
En psykologisk studie jämförde de akuta effekterna av cannabis hos mänskliga ungdomar (n = 20; 16-17 år gamla) och vuxna (n = 20; 24-28 år gamla) manliga cannabisanvändare, i ett placebokontrollerat, dubbelblint kors -över design. Efter inandning av förångad aktiv eller placebo-cannabis slutförde deltagarna uppgifter som bedömde det rymliga arbetsminnet, episodiskt minne och svarshämning, tillsammans med mått på blodtryck och hjärtfrekvens, psykotomimetiska symtom och subjektiva läkemedelseffekter (till exempel 'stenad', 'vill ha cannabis '). Resultaten visade att ungdomar på aktiv cannabis kände sig mindre stenade och rapporterade färre psykotomimetiska symtom än vuxna. Vidare var vuxna men inte ungdomar mer oroliga och mindre uppmärksamma under den aktiva cannabisperioden (både före och efter läkemedelsadministrationen). Efter cannabis var kognitiv nedsättning (reaktionstid på det rumsliga arbetsminnet och prosåterkallelse efter en försening) större hos vuxna än ungdomar. Däremot försämrade cannabis svårighetshämmande noggrannhet hos ungdomar men inte hos vuxna. Efter läkemedelsadministrering visade ungdomarna inte heller mättnad; Istället ville de ha mer cannabis oavsett om de hade tagit aktiv eller placebo-cannabis, medan det motsatta sågs för vuxna. Dessa kontrasterande profiler av ungdomars motståndskraft (trubbiga subjektiva, minne, fysiologiska och psykotomimetiska effekter) och sårbarhet (brist på mättnad, försämrade hämmande processer) visar viss grad av översättning från prekliniska fynd och kan bidra till att eskalerad användning av mänskliga ungdomar (Mokrysz et al., 2016).

Litteratur:
Cossio, D., Stadler, H., Michas, Z., Johnston, C. och Lopez, HH (2019). Stör av endocannabinoida system i tidig ungdomstid påverkar samhället negativt. Pharmacol. Biochem. Behav. 188, 172832.
Cuccurazzu, B., Zamberletti, E., Nazzaro, C., Prini, P., Trusel, M., Grilli, M., Parolaro, D., Tonini, R. och Rubino, T. (2018). Vuxna cellulära neuroadaptationer inducerade av tonåringar THC exponering hos kvinnliga råttor räddas genom förbättring anandamid signalering. Int. J. Neuropsychopharmacol.
Kruse, LC, Cao, JK, Viray, K., Stella, N. och Clark, JC (2019). Frivillig oral konsumtion av Δ9-tetrahydrocannabinol av tonåriga råttor försvårar belöningsprediktiva beteenden i vuxen ålder. Neuropsychopharmacol. Av. Publ. Am. Coll. Neuropsychopharmacol.
Lee, TT-Y., Hill, MN, Hillard, CJ och Gorzalka, BB (2015). Störning av peri-tonåring endocannabinoida signalering modulerar vuxna neuroendokrina och beteendespons på stress hos hanråttor. Neuropharmacology 99, 89–97.
Lorenzetti, V., Hoch, E. och Hall, W. (2020). Ungdomars cannabisbruk, kognition, hjärnhälsa och utbildningsresultat: En översyn av bevisen. Eur. Neuropsychopharmacol. J. Eur. Coll. Neuropsychopharmacol.
Macías-Triana, L., Romero-Cordero, K., Tatum-Kuri, A., Vera-Barrón, A., Millán-Aldaco, D., Arankowsky-Sandoval, G., Piomelli, D. och Murillo- Rodríguez, E. (2020). Exponering för cannabinoid agonist WIN 55, 212-2 hos tonåriga råttor orsakar sömnförändringar som kvarstår fram till vuxen ålder. Eur. J. Pharmacol. 172911.
Miladinovic, T., Manwell, LA, Raaphorst, E., Malecki, SL, Rana, SA och Mallet, PE (2020). Effekter av kronisk nikotinexponering på Δ9-tetrahydrocannabinol-inducerad lokomotorisk aktivitet och nervaktivisering hos manliga och kvinnliga tonåringar och vuxna råttor. Pharmacol. Biochem. Behav. 172931.
Mokrysz, C., Freeman, TP, Korkki, S., Griffiths, K., and Curran, HV (2016). Är ungdomar mer utsatta för skadliga effekter av cannabis än vuxna? En placebokontrollerad studie på män. Övers. Psykiatri 6, e961.
Pavón, FJ, Marco, EM, Vázquez, M., Sánchez, L., Rivera, P., Gavito, A., Mela, V., Alén, F., Decara, J., Suárez, J., et al. . (2016). Effekter av ungdomlig intermittent alkoholexponering på uttrycket av endocannabinoida Signalerelaterade proteiner i mjälten hos unga vuxna råttor. PloS One 11, e0163752.
Pickel, VM, Bourie, F., Chan, J., Mackie, K., Lane, D. och Wang, G. (2019). Kronisk exponering för ungdomar för ∆9-tetrahydrocannabinol minskar NMDA nuvarande och extrasynaptisk plasmalemmal densitet av NMDA GluN1-subenheter i prelimbic cortex hos vuxna hanmöss. Neuropsychopharmacol. Av. Publ. Am. Coll. Neuropsychopharmacol.
Renard, J., Krebs, M.-O., Le Pen, G., and Jay, TM (2014). Långsiktiga konsekvenser av tonåringar cannabinoid exponering i vuxen psykopatologi. Främre. Neurosci. 8, 361.
Renard, J., Rosen, LG, Loureiro, M., De Oliveira, C., Schmid, S., Rushlow, WJ och Laviolette, SR (2016). Tonåring cannabinoid Exponering framkallar ett ihållande subkortiskt hyper-dopaminergt tillstånd och tillhörande molekylära anpassningar i den prefrontala cortex. Cereb. Cortex NY N 1991.
Saravia, R., Ten-Blanco, M., Julià-Hernández, M., Gagliano, H., Andero, R., Armario, A., Maldonado, R. och Berrendero, F. (2018). samtidig THC och exponering för ungdomar i stress framkallar nedsatt rädslautrotning och relaterade neurobiologiska förändringar i vuxen ålder. Neuro.
Schneider, M., Kasanetz, F., Lynch, DL, Friemel, CM, Lassalle, O., Hurst, DP, Steindel, F., Monory, K., Schäfer, C., Miederer, I., et al. (2015). Förbättrad funktionell aktivitet hos cannabinoid Receptor av typ 1 förmedlar ungdomars beteende. J. Neurosci. Av. J. Soc. Neurosci. 35, 13975–13988.
Torrens, A., Vozella, V., Huff, H., McNeil, B., Ahmed, F., Ghidini, A., Mahler, SV, Huestis, MA, Das, A. och Piomelli, D. (2020 ). Jämförande farmakokinetik för Δ9-tetrahydrocannabinol i ungdomar och vuxna hanmöss. J. Pharmacol. Exp. Ther.
Zhang, X., Feng, Z.-J., och Chergui, K. (2015). Induktion av cannabinoid- och N-metyl-d-aspartatreceptormedierad långvarig depression i Nucleus Accumbens och Dorsolateral Striatum är region- och åldersberoende. Int. J. Neuropsychopharmacol. Av. Sci. J. Coll. Int. Neuropsychopharmacol. CINP.