Minskar neuronal excitabilitet

Hur ser din drömresa ut cannabinoider minska neuronal excitability är inte exakt känd men följande alternativ är möjliga:

• Neuronal aktivitet inducerar en Cl^- tillströmning genom 2AG/anandamid och CB2 (den Boon et al., 2014).
• anandamid minskar burst-firing i neuroner (Evans et al., 2008).
• cannabinoider minska antalet neurotransmittorvesiklar tillgängliga för fusion (García-Morales et al., 2015).
• I humana neuroblastomceller (SH-SY5Y) och muscortikala nervceller CBD och CBG blockerade båda natriumkanalerna Nav1.1, 1.2 och 1.5 (Hill et al., 2014). Intressant, CBD men inte CBG skyddad mot pentyleneterzol (PTZ) -inducerad anfall i råtta, vilket tyder på att den anti-kramperande effekten av CBD är inte bara genom att blockera natriumkanaler / blockering excitability.
• I HEK293-celler människa CBD (Och THC) befanns stabilisera natriumkanaler i deras inaktiva tillstånd. CBD var effektivare vid depolariserade potentialer, vilket i synnerhet förebyggde överexpitation. Liknande resultat erhölls i iPSC-neuroner (Ghovanloo et al., 2018). IC₅₀ värden var:
  
  • hNav1.1 - CBD: 2.0 ± 0.1 ^ M
  • hNav1.2 - CBD: 2.9 ± 0.1 ^ M
  • hNav1.3 - CBD: 3.3 ± 0.1 ^ M
  • hNav1.4 - CBD: 1.9 ± 0.1 ^ M
  • hNav1.5 - CBD: 3.8 ± 0.2 ^ M
  • hNav1.6 - CBD: 3.0 ± 0.1 ^ M
  • hNav1.7 - CBD: 2.9 ± 0.1 ^ M
  • hNav1.2 - THC: 2.4 ± 0.1 ^ M
  • mNav1.6 - CBD: 2.4 ± 0.1 ^ M
• Båda phytocannabinoider och endocannabinoider tenderar att reducera neuronaktivitetsberoende neurotransmittor-frisättning. Detta sker både i excitatoriska synapser (Depolarisation-inducerad undertryckning av excitation / DSE) och hämmande synapser (DSI). Även om DSI tenderar att vara mer framträdande i hjärnan, bidrar den kombinerade effekten av DSI och DSE ofta till att undertrycka anfall (Alger, 2014).

Minskar neuronal synkronisering

Hos råttor THC och andra syntetiska CB1 agonister, reducerar synkron skottning av hippokampala huvudnoroner, vilket tyder på en direkt roll för THC i anfall förebyggande (Goonawardena et al., 2011). Liknande, CB1 aktivering minskar synkronisering i kortikala neuroner (Sales-Carbonell et al., 2013) som tyder på THC (som substanser) kan användas för att undertrycka anfall.

Hos friska humana volontärer, 10 mg oral THCV reducerad funktionell nätverksanslutning i hjärnan (mätt av fMRI) (Rzepa et al., 2015). Även om detta inte bevisar någonting i sig, stöder det tanken att cannabinoider kan minska nätverkssynkronisering.

I heterologa celler (HEK293), THC och CBD befanns hämma kalciumkanaler av T-typ med en IC50 av approximativt 1 ^ M (Ross et al., 2008). THCmedierad inhibering var frekvensberoende var CBDmedierad inhibering var inte. Eftersom kalciumkanaler av T-typ fungerar i thalamus-medierad synkronisering av hjärnregioner och är inblandade i olika typer av epilepsi, THC och CBD kommer sannolikt att undertrycka anfall generation.

Phytocannabinoider

Prækliniska studier visar att förutom CBD, CBDV och THC har också anti-konvulsiva egenskaper (Hill et al., 2013; Wallace et al., 2001).

CBD och CBG kan både blockera Na_V 1.1, 1.2 och 1.5 vid mikromolära koncentrationer. Dock varken CBD nog CBG hade anti-konvulsiv effekt i PTZ-inducerade anfall hos möss vid koncentrationer mellan 50 och 200 mg / kg, vilket tyder på att natriumkanalinhibering antagligen inte är den huvudsakliga antikonvulsiva verkan av CBD (eller CBG) (Hill et al., 2014).

I råtta PTZ-modellen av epilepsi 0.25 mg / kg THCV signifikant minskad anfallshändelse. På liknande sätt, tidigare badapplikation av 10 ^ M THCV eller akut applicering av> 20 μM THCV förhindrade komplex utbrott och depolariserande skift i skivexperiment (Hill et al., 2010).

I en musmodell av epilepsi (Maximal Electro Shock), följande cannabinoider befanns vara anti-konvulsiv (effektiv dos / ED50) (refererad inom: Devinsky et al., 2014):

• CBD 120 mg / kg
• Δ9THC 100 mg / kg
• 11-OH-Δ9THC 14 mg / kg (Denna primära metabolit av THC produceras mestadels i levern och verkar vara effektivare för att undertrycka anfall än THC. Därför kan oral injektion visa sig vara en bättre tillämpningsväg än sublinguell ansökan, men det återstår att undersökas).
• 8β-OH-Δ9THC 100 mg / kg
• Δ9THCA 200-400 mg / kg
• Δ8THC 80 mg / kg
• CBN 230 mg / kg
• Δ9α / β-OH-hexahydro-CBN 100 mg / kg

Bortsett från det är de ovan angivna doserna otroligt höga, det ger ett bevis på principen att många cannabinoider utöva anti-konvulsiva effekter.

I ett annat Maximal Electro Shock-experiment THC var anti-konvulsiv vid en ED50 av 42 mg / kg. Detta liknade den anti-konvulsiva effekten av CB1 agonisten WIN55,212-2 (ED50 47 mg / kg) och blockerad av CB1 antagonist SR141716a (AD 2.5 mg / kg) vilket antyder en central roll för CB1. CBD var också anti-konvulsiv (ED50 80 mg / kg) men i a CB1 oberoende sätt (Wallace et al., 2001).

I ett epilepsi modell jämförelse den anti-epileptiska effekten av ip CBD testades (Klein et al., 2017):

• Akut mus 6 Hz 44 mA: ED50 164 mg / kg
• Akut mus MES: ED50 83.5 mg / kg
• Akut råtta MES: ED50 88.8 mg / kg
• Kronisk mushornhinna: ED50 119 mg / kg
• Kronisk råtta amygdala släckning: ingen effekt upp till 300 mg / kg

Även THC/CB1 agonism anses allmänt som anti-konvulsiv bör det noteras att i en studie ip administrering av 10 mg / kg THC eller 2.5 mg / kg JWH-018 inducerade anfall i möss via aktivering av CB1 (Malyshevskaya et al., 2017).

I en jämförande studie, långvarig administrering av THCRika cannabisekstrakter orsakade spontana anfall hos råttor, men inte hundar, vilket tyder på skillnader mellan arten (Whalley et al., 2018).

terpener

I musen PTZ modell av epilepsi, 100 mg / kg p-karyofyllen ökade anfallslatenhet, vilket antyder en anti-epileptisk effekt (Oliveira et al., 2016).

I råtta PTZ-modellen av epilepsi, 0.8 ml / kg av Cinnamosa madagascariensis essentiell olja helt blockerade PTZ-inducerad konvulsioner (Rakotosaona et al., 2017). Linalool, limonen och myrcen är huvudbeståndsdelarna i Cinnamosa madagascariensis eterisk olja och är därför kandidater för behandling av epilepsi.

ECS-medverkan

Såsom diskuterats ovan, 2AG och anandamid kan minska neuronal excitabilitet och driva DSI / DSE (Alger, 2014; den Boon et al., 2014; Evans et al., 2008).

I den vuxna PTZ-modellen av epilepsiextracellulär ackumulering av 2AG och anandamid verkade anti-konvulsiv i a CB1-beroende sätt. intracellulär anandamid ackumulering uppstod emellertid prokvulsiv i a TRPV1-avhängigt sätt (Zareie et al., 2018).

I råtta PTZ-modellen av epilepsi, ÄRTA ökad latens för anfall och dämpade anfall. Denna effekt var delvis, men inte helt beroende av CB1 och CB2 receptorer (Aghaei et al., 2015).

I kainate musmodellen av epilepsi, subkronisk, men inte akut, ÄRTA administrering minskade anfall intensitet och neuronal skada (Post et al., 2018).

Audiogena anfall i DBA / 2-möss reducerades med ip ÄRTA, främst i a PPARa beroende sätt. CB1 agonister ACEA och WIN55,212-2 var också effektiva. ÄRTA, ACEA och WIN55,212-2 förstärkte också effekten av anti-epileptiska läkemedel karbamazepin, diazepam, felbamat, gabapentin, fenobarbital, topiramat och valproat. För övrigt ÄRTA även potentierad oxkabazepin och lamotrigin men inte leviteracetam eller fenytoin (Citraro et al., 2016).

I 4-AP-råttormodellen av epilepsi anandamid reuptake inhibitor AM404 och TRPV1 antagonistkapasazepinundertryckt anfallsaktivitet (Nazıroğlu et al., 2018).

I råtta PTZ-modellen av epilepsiacetaminofen / paracetamol / AM404 uppvisade dosberoende anti-krampande aktivitet som undertryckades av TRPV1 antagonister capsazepin och AMG9810 (Suemaru et al., 2018). De motstridiga resultaten av TRPV1 agonism och antagonism vid beslagsmedvetenhet antyder en komplex roll för TRPV1 vid kontroll av neuronal excitabilitet.

I möss stimulerar CB1 receptorer (ACEA) eller blockering TRPV1 receptorer (capsazepin) skyddade mot PTZ-inducerade anfall (Naderi et al., 2015). Intressant är att samtidig administrering av båda föreningarna dämpade den anti-konvulsiva effekten, vilket tyder på en interaktion mellan CB1 och TRPV1 medierad signalering.

I mus pilokarpin modell av epilepsi, CB1 agonist ACEA (10 mg / kg) ökade generationen av nya neuroner där det klassiska anti-epileptiska läkemedelsvalproatet inte (Andres-Mach et al., 2015, 2017). Detta kan bidra till den antiepileptiska effekten av ACEA.

Hos råttor är det syntetiska CB1 agonisten WIN 55-212-2 var skyddande mot utvecklingen av epilepsi när det administreras efter en episod av pilokarpininducerad status epilepticus (Di Maio et al., 2014, Suleymanova et al., 2016). Subakut behandling med WIN 55-212-2 för 15-dagar minskade dramatiskt frekvensen av spontana anfall, deras längd och intensitet och incidensen av neuronal oxidativ skada.

Vid råttor försenade WIN 55-212-2 uppkomsten av audiogena epilepsi med två veckor som föreslår en förebyggande effekt av cannabinoider på utvecklingen av epilepsi liksom en botande effekt (Vinogradova och van Rijn, 2015).

I P10 råttor, CB1 agonism (ACEA) och CB1/ 2-agonism (WIN55,212-2) var anti-convulsant. CB1 och CB2 antagonism var prokvulsiva, medan GPR55 agonism var ineffektiv. Till skillnad från P10 valpar och vuxna, CB1 agonism var ineffektiv i P20-valpar som föreslår variabel effekt av CB1 agonism i olika stadier av livet (Huizenga et al., 2017).

I råtta PTZ och Maximal Electro Shock modeller av epilepsi CB1 agonist ACEA var anti-konvulsiv. Samtidig administrering av BK Kanalantagonistpaxillin dämpade den antikonvulsiva effekten av ACEA som föreslår involvering av BK kanaler i aktionsmekanismen för ACEA (Asaadi et al., 2017).

Hos råttor som behandlades kroniskt med CP 55,940 (CB1/ 2 full agonist, GPR55 antagonist) under tonåren visade PTZ-inducerade anfall under vuxenlivet högre dödlighet vilket antyder en maladaptiv effekt av ungdomar cannabinoid intag (Spring et al., 2015).

I musens maximala elektroshock-anfallströskelmodell av epilepsi olika kombinationer av anandamid återupptagningsinhibitorer, FAAH-hämmare, CB1 och TRPV1 agonister visade antikonvulsiva effekter (Tutka et al., 2017). I fallande ordning:

• arvanil: anandamid reuptake inhibitor och CB1 agonist
• Olvanil: CB1 och TRPV1 agonist
• AM1172: anandamid återupptagningsinhibitor
• LY2183240: anandamid reuptake inhibitor och FAAH inhibitor

I en mus elektroshock modell av epilepsi 5 mg / kg WIN55,212-2 förstärkte signifikant den anti-konvulsiva effekten av gabapentin och leviteracetam men inte lakosamid, oxkabarzepin, pregabalin eller tiagabin (Florek-Luszczki et al., 2014, 2015).

I en marsvinkainatmodell av epilepsi AM404 (TRPV1 agonist och endocannabinoida reuptake inhibitor) och URB597 (FAAH-hämmare) var konvulsiva medan AM251 (CB1 antagonist) var inte (Shubina et al., 2015). hämmande endocannabinoida återupptagning eller nedbrytning hindrade också hippocampal kretsreformering som normalt sett under epileptogenesen (Shubina et al., 2017).

Hos möss FAAH-hämmare URB597 och CB1 agonist ACEA minskade kokaininducerade anfall under CB1 antagonist AM251 förhindrade denna anti-epileptiska effekten (Vilela et al., 2015).

Intressant, i en traumatisk hjärnskademodell av råtta CB1 antagonisten SR141716a förebyggde långvarig hyperexcitabilitet, vilket åtminstone tydligen står i strid med en skyddande effekt av CB1 agonism i utvecklingen av epilepsi (Wang et al., 2016).

I HEK293T-celler, flera epilepsi-associerade natriumkanalmutanter analyserades (Nav1.1 arg1648his och asn1788lys och Nav1.6 asn1768asp och leu1331val). Nav1.6, men inte Nav1.1 mutanter, visade ökade återstående natriumströmmar, vilket kan öka neuronal excitabilitet och därigenom orsaka epileptisk fenotyp. CBD befanns specifikt reducera återstående natriumströmmar och actionpotentialbränning som kan bidra till att förklara den antiepileptiska effekten av CBD (Patel et al., 2016).

I lymfocyter från Dravet syndrom patienter, CBD mål inom ECS analyserades. Den spänningsberoende kalciumkanalen alfa1h (Cav3.2) Och CB2 var uppreglerade (Rubio et al., 2016), vilket tyder på deras medverkan i sjukdomen eller kroppens adaptiva respons på sjukdomen.

I Xenopus-oocyter uttrycker rekombinant humant GABA_A receptorer effekten av CBD och 2AG testades (Bakas et al., 2017). 2AG och CBD:

• var positiva allosteriska modulatorer vid a1-6by2-receptorer
• förbättrad GABAergic current 4-fold vid α2-innehållande receptorer
• förbättrad GABAergic ström vid koncentrationer som sträcker sig från 0.01 till 1 μM vid a4P2δ-receptorer

I musen PTZ modell av epilepsi 60 mg / kg CBD dämpade anfall. Denna dämpning förebyggdes av CB1, CB2 och TRPV1 antagonister som tyder på den anti-epileptiska effekten har komplex farmakologi (Vilela et al., 2017).

Hos patienter med Dravet syndrom (SCN1A /Nav1.1 mutationer) ytterligare CACNA1A /Cav2.1 mutationer producerade fler anfall, tidigare anfall av anfall och mer långvariga anfall, vilket antyder en roll för Cav2.1 i anfallsutveckling (Ohmori et al., 2013).

I en genetisk musmodell av Dravet syndrom, CBD har visat sig minska varaktigheten och svårighetsgraden av spontana och termiskt genererade anfall och förbättra autistiskt socialt beteende. Denna effekt var associerad med återställande av internuronisk excitabilitet och var ockluderad av a GPR55 antagonist som tyder på en fördelaktig CBD-GPR55 interaktion (Kaplan et al., 2017).

I råttkainatmodellen av temporal lob epilepsi 100 mg / kg (in vivo) eller 10 ^ M (skivor) CBD återställde normal hippocampal internuron excitabilitet och förebyggde PV och CCK positiv interneuron död (Khan et al., 2018).

Hos möss som saknar DAGL /2AG produktionskainat-inducerade anfall var mycket allvarligare. Krampundertryckande effekt tycktes bero på CB1 och förmodligen CB2 (Sugaya et al., 2016).

I mus pilokarpin modell av epilepsi, 30 mg / kg CBD återställd icke-NMDA LTP. Denna effekt åtminstone delvis medierades av 5-HT1A receptorer (Maggio et al., 2018).

I råtta pilocarpine modell av epilepsi, status epilepticus stärker GABAergic-drivenheten mellan interneuroner. Denna förstärkning kan hämmas via CB1 signalering (Yu et al., 2016).

Lågfrekvensstimulering är känd att ha en anti-epileptisk effekt i experimenten epilepsi modeller som kindling. Kindling minskar CB1 uttryck i hjärnan där lågfrekvensstimulering ökar CB1 uttryck. Blockering CB1 receptorer avskaffar effekten av lågfrekvent stimulering vid tändning, vilket tyder på en anti-epileptisk effekt av CB1 under lågfrekvensstimulering (Mardani et al., 2018).

Hos möss med diazepamresistent status epilepticus, hämning av MAGL /2AG nedbrytning minskade varaktigheten av status epilepticus med 47%. Vid möss som fick en ketogen diet avskaffades MAGL-inhibering omedelbart anfall (Terrone et al., 2017).

I råtta PTZ-modellen av epilepsi CB2 agonist AM1241 förvärrade anfall under CB2 antagonist AM630 var anti-convulsant (de Carvalho et al., 2016).

Litteratur:

Aghaei, I., Rostampour, M., Shabani, M., Naderi, N., Motamedi, F., Babaei, P. och Khakpour-Taleghani, B. (2015). Palmitoyletanolamid dämpar PTZ-inducerade anfall genom CB1 och CB2 receptorer. epilepsi Res. 117, 23-28.

Alger, BE (2014). Titta på ett tillfälle för endocannabinoida systemet. epilepsi Curr. Am. epilepsi Soc. 14, 272-276.

Andres-Mach, M., Haratym-Maj, A., Zagaja, M., Rola, R., Maj, M., Chrościńska-Krawczyk, M. och Luszczki, JJ (2015). ACEA (en mycket selektiv cannabinoid CB1 receptoragonist) stimulerar hippocampal neurogenes hos möss som behandlas med antiepileptiska läkemedel. Brain Res.

Andres-Mach, M., Zagaja, M., Haratym-Maj, A., Rola, R., Maj, M., Haratym, J., Dudra-Jastrzębska, M., och Łuszczki, JJ (2017). En långvarig behandling med Arachidonyl-2'-kloretylamid kombinerat med valproat ökar neurogenesen i en muspyrospinmodell av epilepsi. Int. J. Mol. Sci. 18.

Asaadi, S., Jahanbakhshi, M., Lotfinia, M. och Naderi, N. (2017). Rollen av BK Kanaler i Antiseizure Action av CB1 Receptor Agonist ACEA i Maximal Electroshock och Pentylentetrazol Modeller av Spridning i Möss. Iran. J. Pharm. Res. IJPR 16, 640-647.

Bakas, T., van Nieuwenhuijzen, PS, Devenish, SO, McGregor, IS, Arnold, JC och Chebib, M. (2017). De direkta åtgärderna för cannabidiol och 2-arakidonoylglycerol vid GABAA-receptorer. Pharmacol. Res. 119, 358-370.

Den Boon, FS, Chameau, P., Houthuijs, K., Bolijn, S., Mastrangelo, N., Kruse, CG, Maccarrone, M., Wadman, WJ och Werkman, TR (2014). endocannabinoider som produceras vid aktiveringspotentialbränning, framkallar en Cl (-) ström via typ-2 cannabinoid receptorer i den mediala prefrontala cortexen. Pflug. Båge. Eur. J. Physiol. 466, 2257-2268.

de Carvalho, CR, Hoeller, AA, Franco, PLC, Martini, APS, Soares, FMS, Lin, K., Prediger, RD, Whalley, BJ och Walz, R. (2016). De cannabinoid CB2 receptorspecifik agonist AM1241 ökar pentylentetrazol-inducerad anfallssvårighetsgrad i Wistar-råttor. epilepsi Res. 127, 160-167.

Citraro, R., Russo, E., Leo, A., Russo, R., Avagliano, C., Navarra, M., Calignano, A. och De Sarro, G. (2016). Farmakokinetisk-farmakodynamisk påverkan av N-palmitoyletanolamin, arakidonyl-2'-kloroetylamid och WIN 55,212-2 på antiepileptiska läkemedels antikonvulsiva aktivitet mot audiogena anfall i DBA / 2-möss. Eur. J. Pharmacol. 791, 523-534.

Devinsky, O., Cilio, MR, Cross, H., Fernandez-Ruiz, J., franska, J., Hill, C., Katz, R., Di Marzo, V., Jutras-Aswad, D., Notcutt , WG, et al. (2014). Cannabidiol: Farmakologi och potentiell terapeutisk roll i epilepsi och andra neuropsykiatriska störningar. epilepsi 55, 791-802.

Di Maio, R., Cannon, JR och Timothy Greenamyre, J. (2014). Post-status epilepticus behandling med cannabinoid agonist WIN 55,212-2 förhindrar kronisk epileptisk hippocampal skada hos råttor. Neurobiol. Dis. 73C, 356-365.

Evans, RM, Wease, KN, MacDonald, CJ, Khairy, HA, Ross, RA och Scott, RH (2008). Modulation av sensoriska neuronkaliumkonduktanser av anandamid indikerar roller för metaboliter. Br. J. Pharmacol. 154, 480-492.

Florek-Luszczki, M., Zagaja, M. och Luszczki, JJ (2014). Påverkan av WIN 55,212-2 på den antikonvulsiva och akuta neurotoxiska potentialen av clobazam och lacosamid i den maximala elektrochock-inducerade beslagsmodellen och skorstenstest hos möss. epilepsi Res. 108, 1728-1733.

Florek-Luszczki, M., Wlaz, A., Zagaja, M., Andres-Mach, M., Kondrat-Wrobel, MW och Luszczki, JJ (2015). Effekter av WIN 55,212-2 (en syntetisk cannabinoid CB1 och CB2 receptoragonist) på den antikonvulsiva aktiviteten hos olika nya antiepileptiska läkemedel mot 6Hz-inducerad psykomotorisk anfall hos möss. Pharmacol. Biochem. Behav.

García-Morales, V., Montero, F. och Moreno-López, B. (2015). cannabinoid agonister ordna synaptiska vesiklar vid excitatoriska synapser och sänka motoneuronaktiviteten in vivo. Neurofarmakologi.

Ghovanloo, M.R., Shuart, NG, Mezeyova, J., Dean, RA, Ruben, PC och Goodchild, SJ (2018). Hämmande effekter av cannabidiol på spänningsberoende natriumströmmar. J. Biol. Chem.

Goonawardena, AV, Riedel, G. och Hampson, RE (2011). cannabinoider ändra spontan skjutning, sprängning och cellsynkronisering av hippocampala huvudceller. hippocampus 21, 520-531.

Hill, AJ, Weston, SE, Jones, NA, Smith, I., Bevan, SA, Williamson, EM, Stephens, GJ, Williams, CM och Whalley, BJ (2010). Δ9-Tetrahydrocannabivarin undertrycker in vitro epileptiform och in vivo anfallsaktivitet hos vuxna råttor: Antikonvulsiv potential av Δ9-THCV. epilepsi 51, 1522-1532.

Hill, AJ, Jones, NA, Smith, I., Hill, CL, Williams, CM, Stephens, GJ och Whalley, BJ (2014). Spänningsgated natrium (NaV) kanal blockad av växt cannabinoider ger inte antikonvulsiva effekter i sig. Neurosci. Lett. 566, 269-274.

Hill, TDM, Cascio, M.-G., Romano, B., Duncan, M., Pertwee, RG, Williams, CM, Whalley, BJ och Hill, AJ (2013). Cannabidivarinrika cannabisekstrakter är antikonvulsiva i mus och råtta via a CB1 receptor-oberoende mekanism. Br. J. Pharmacol. 170, 679-692.

Huizenga, MN, Wicker, E., Beck, VC och Forcelli, PA (2017). Antikonvulsiv effekt av cannabinoid receptoragonister i modeller av anfall i utvecklande råttor. Epilepsi.

Kaplan, JS, Stella, N., Catterall, WA och Westenbroek, RE (2017). Cannabidiol dämpar anfall och sociala underskott i en musmodell av Dravet syndrom. Proc. Natl. Acad. Sci. usa 114, 11229-11234.

Khan, AA, Shekh-Ahmad, T., Khalil, A., Walker, MC och Ali, AB (2018). Cannabidiol utövar antiepileptiska effekter genom att återställa hippocampala interneuronfunktioner i en temporal lob epilepsi modell. Br. J. Pharmacol. 175, 2097-2115.

Klein, BD, Jacobson, CA, Metcalf, CS, Smith, MD, Wilcox, KS, Hampson, AJ och Kehne, JH (2017). Utvärdering av Cannabidiol i Animal Seizure Models av epilepsi Terapi Screening Program (ETSP). Neurochem. Res.

Maggio, N., Shavit Stein, E. och Segal, M. (2018). Cannabidiol reglerar Långtids Potentiation efter status Epilepticus: Medling av Calcium Stores och Serotonin. Främre. Mol. Neurosci. 1132

Malyshevskaya, O., Aritake, K., Kaushik, MK, Uchiyama, N., Cherasse, Y., Kikura-Hanajiri, R., och Urade, Y. (2017). Naturligt (A (9) -THC) och syntetiskt (JWH-018) cannabinoider inducera anfall genom att agera genom cannabinoid CB1 receptor. Sci. Rep. 710516

Mardani, P., Oryan, S., Sarihi, A., Alaei, E., Komaki, A. och Mirnajafi-Zadeh, J. (2018). endocannabinoida CB1 receptorer är involverade i antiepileptogen effekt av lågfrekvent elektrisk stimulering under perforerad väg som slår på råttor. epilepsi Res. 144, 71-81.

Naderi, N., Shafieirad, E., Lakpoor, D., Rahimi, A. och Mousavi, Z. (2015). Samverkan mellan cannabinoid Föreningar och kapsazepin i skydd mot akut pentylentetrazol-inducerad beslag hos möss. Iran. J. Pharm. Res. IJPR 14, 115-120.

Nazıroğlu, M., Taner, AN, Balbay, E. och Çiğ, B. (2018). Hämningar av anandamid transport och FAAH-syntes minskar apoptos och oxidativ stress genom inhibering av TRPV1 kanal i en in vitro-beslagsmodell. Mol. Cell. Biochem.

Ohmori, I., Ouchida, M., Kobayashi, K., Jitsumori, Y., Mori, A., Michiue, H., Nishiki, T., Ohtsuka, Y. och Matsui, H. (2013). CACNA1A-varianter kan modifiera den epileptiska fenotypen av Dravet-syndromet. Neurobiol. Dis. 50, 209-217.

Oliveira, CC de, Oliveira, CV de Grigoletto, J. Ribeiro, LR, Funck, VR, Grauncke, ACB, Souza, TL de, Souto, NS, Furian, AF, Menezes, IRA, et al. (2016). Antikonvulsiv aktivitet av β-caryofyllen mot pentylentetrazol-inducerade anfall. epilepsi Behav. EB 56, 26-31.

Patel, RR, Barbosa, C., Brustovetsky, T., Brustovetsky, N. och Cummins, TR (2016). Abnorm epilepsi-associerad mutant Nav1.6 natriumkanalaktivitet kan riktas mot cannabidiol. Brain J. Neurol.

Post, JM, Loch, S., Lerner, R., Remmers, F., Lomazzo, E., Lutz, B. och Bindila, L. (2018). Antiepileptogen effekt av subkronisk palmitoyletanolamidbehandling i en musmodell av akut epilepsi. Främre. Mol. Neurosci. 1167

Rakotosaona, R., Randrianarivo, E., Rasoanaivo, P., Nicoletti, M., Benelli, G. och Maggi, F. (2017). Effekt av Leaf Essential Oil från Cinnamosma Madagascariensis Danguy på Pentylentetrazol-inducerad Seizure hos råttor. Chem. Biodivers.

Ross, HR, Napier, I. och Connor, M. (2008). Inhibering av rekombinanta humana T-typskalciumkanaler av Delta9-tetrahydrocannabinol och cannabidiol. J. Biol. Chem. 283, 16124-16134.

Rubio, M., Valdeolivas, S., Piscitelli, F., Verde, R., Satta, V., Barroso, E., Montolio, M., Aras, LM, Di Marzo, V., Sagredo, O., et al. (2016). Analys av endocannabinoida signaleringselement och besläktade proteiner i lymfocyter hos patienter med Dravet-syndrom. Pharmacol. Res. Perspect. 4, E00220.

Rzepa, E., Tudge, L. och McCabe, C. (2015). De CB1 Neutral Antagonist Tetrahydrocannabivarin Reducerar standardlägesnätverk och ökar Executive Control Nätverkshushållsfunktionell anslutning hos friska volontärer. Int. J. Neuropsychopharmacol. Av. Sci. J. Coll. Int. Neuropsychopharmacol. CINP.

Sales-Carbonell, C., Rueda-Orozco, PE, Soria-Gomez, E., Buzsáki, G., Marsicano, G. och Robbe, D. (2013). Striatal GABAergic och cortical glutamatergic neurons mediate kontrasterande effekter av cannabinoider på kortikal nätverkssynkronisering. Proc. Natl. Acad. Sci. usa 110, 719-724.

Shubina, L., Aliev, R. och Kitchigina, V. (2015). Dämpning av kaininsyra-inducerad status epilepticus genom inhibering av endocannabinoida transport och nedbrytning i marsvin. epilepsi Res. 111, 33-44.

Shubina, L., Aliev, R. och Kitchigina, V. (2017). endocannabinoida-beroende skydd mot kaininsyra-inducerad långvarig förändring av hjärnoscillationer hos marsvin. Brain Res. 1661, 1-14.

Vår, MG, Schoolcraft, KD och López, HH (2015). Effekterna av ungdomar cannabinoid exponering vid känslig mottaglighet och dödlighet hos vuxna hanrotter. Neurotoxicol. Teratol.

Suemaru, K., Yoshikawa, M., Aso, H. och Watanabe, M. (2018). TRPV1 förmedlar de antikonvulsiva effekterna av acetaminofen hos möss. epilepsi Res. 145, 153-159.

Sugaya, Y., Yamazaki, M., Uchigashima, M., Kobayashi, K., Watanabe, M., Sakimura, K., och Kano, M. (2016). Crucial Roller av endocannabinoida 2-Arachidonoylglycerol i undertryckandet av epileptiska beslag. Cell Rep.

Suleymanova, EM, Shangaraeva, VA, van Rijn, CM och Vinogradova, LV (2016). De cannabinoid receptoragonist WIN55.212 minskar konsekvenserna av status epilepticus hos råtta. Neuroscience.

Terrone, G., Pauletti, A., Salamone, A., Rizzi, M., Villa, BR, Porcu, L., Sheehan, MJ, Guilmette, E., Butler, CR, Piro, JR, et al. (2017). Inhibering av monoacylglycerol lipas avslutar diazepamresistent status epilepticus hos möss och dess effekter potentieras med en ketogen diet. Epilepsi.

Tutka, P., Wlaź, A., Florek-Lodzczki, M., Kołodziejczyk, P., Bartusik-Aebisher, D., och Łuszczki, JJ (2017). Arvanil, olvanil, AM 1172 och LY 2183240 (olika cannabinoid CB1 receptoragonister) ökar tröskeln för maximala elektrochockinducerade anfall i möss. Pharmacol. Rep. PR 70, 106-109.

Vilela, LR, Gobira, PH, Viana, TG, Medeiros, DC, Ferreira-Vieira, TH, Doria, JG, Rodrigues, F., Aguiar, DC, Pereira, GS, Massessini, AR, et al. (2015). Förbättring av endocannabinoida signalering skyddar mot kokaininducerad neurotoxicitet. Toxicol. Appl. Pharmacol.

Vilela, LR, Lima, IV, Kunsch, É.B., Pinto, HPP, de Miranda, AS, Vieira, É.LM, de Oliveira, ACP, Moraes, MFD, Teixeira, AL och Moreira, FA (2017) . Antikonvulsiv effekt av cannabidiol i pentylentetrazolmodellen: Farmakologiska mekanismer, elektroencefalografisk profil och hjärncytokinnivåer. epilepsi Behav. EB 75, 29-35.

Vinogradova, LV och van Rijn, CM (2015). Långtidssjukdomsmodifierande effekt av endocannabinoida agonist WIN55,212-2 i en råttmodell av audiogen epilepsi. Pharmacol. Rep. PR 67, 501-503.

Wallace, MJ, Wiley, JL, Martin, BR och DeLorenzo, RJ (2001). Bedömning av rollen som CB1 receptorer i cannabinoid antikonvulsiva effekter. Eur. J. Pharmacol. 428, 51-57.

Wang, X., Wang, Y., Zhang, C., Liu, C., Zhao, B., Wei, N., Zhang, J.-G., och Zhang, K. (2016). CB1 Receptorantagonism förhindrar långvarig hyperexcitabilitet efter huvudskada genom reglering av Dynorphin-KOR-systemet och mGluR5 i råtthippocampus. Brain Res.

Whalley, BJ, Lin, H., Bell, L., Hill, T., Patel, A., Gray, RA, Elizabeth Roberts, C., Devinsky, O., Bazelot, M., Williams, CM, et al . (2018). Artspecifik mottaglighet för cannabisinducerad konvulsioner. Br. J. Pharmacol.

Yu, J., Swietek, B., Proddutur, A. och Santhakumar, V. (2016). dentate cannabinoid-sensitiva inreuroner genomgår unik och selektiv förstärkning av ömsesidig synaptisk inhibering i experimentell epilepsi. Neurobiol. Dis. 89, 23-35.

Zareie, P., Sadegh, M., Palizvan, MR och Moradi-Chameh, H. (2018). Antikonvulsiva effekter av endocannabinoider; en undersökning för att bestämma rollen som regulatoriska komponenter i endocannabinoida metabolism i de pentylentetrazol-inducerade tonic-kloniska anfallen. Metab. Brain Dis.