MAGL-hämmare visade potentiell terapeutisk verkan att behandla cancer, neurodegenerativa sjukdomar, ischemiska skador, inflammation, smärta, Ångestillamående och abstinenssymtom (Chen et al., 2012; Kohnz & Nomura, 2014; Mulvihill & Nomura, 2013).

Nikotinexponering hos råttor ökade 2-AG-biosyntes i det ventrala tegmentala området (VTA). 2-AG minskar GABA-signalering, ökar VTA-känsligheten för nikotin och ökar sensibilisering av DA-frisättning i nucleus accumbens. Hämning av DAGL återställde GABA-signalering i VTA, vilket gjorde DAGL till ett intressant mål för att behandla missbruk (Buczynski et al., 2016). Efter samma linje ökade morfinuttag DAGLa-uttryck i råttkärna och ökade depolarisationsinducerad hämning, vilket tyder på att 2-AG förmedlar denna process (Wang et al., 2016). Vidare fann en studie som testade effekterna av kokain i orexinneuroner mycket liknande resultat (Tung et al., 2016).

CB1 är den vanligaste G-proteinkopplade receptorn i de delar av hjärnan som är mest involverade i beroendeframkallande beteende, vilket tyder på en länk. Minst en genetisk variation / polymorfism i CB1 är kopplad till ökad receptorbindning och ökad CB1-medierad neuronal aktivering i prefrontal cortex (Hutchison et al., 2008). Exponering för alkohol ökar aktiveringen av nucleus accumbens, ventromedial prefrontal cortex, orbitofrontal cortex och ventral tegmental area och ökar den subjektiva uppskattningen av alkohol. Liknande koppling till missbruksrisk har rapporterats för Mu opioidreceptorn som svagt binder THC och kan således betraktas som en cannabinoidreceptor (Hutchison et al., 2008; Pertwee et al., 2010).

Post mortem-forskning antyder att även om uttrycket inte påverkas är CB1-receptorer hyperaktiva i kaudatkärnan och hypoaktiva i lillhjärnan hos alkoholister (Erdozain et al., 2015).

Blockering av belöningssignalen med CB1-antagonister blockerar dopaminerg signalering i kärnan och minskar alkoholbehov och konsumtion (referens inom: Hutchison et al., 2008).

I en studie på råttor minskade kronisk stimulering av endocannabinoid-systemet (Anandamide) beroendeframkallande beteende (kokain-sökande), vilket tyder på en roll för endocannabinoid-systemet när det gäller att undertrycka missbruk (Chauvet et al., 2014).

Möss som är genetiskt bristfälliga för CB2, dricker mer alkohol (och äter mer mat), vilket tyder på att CB2 kan vara ett mål för behandling av missbruk (Pradier et al., 2015). 

Referensprojekt:

Buczynski, MW, Herman, MA, Hsu, K.-L., Natividad, LA, Irimia, C., Polis, IY, ... Parsons, LH (2016). Diacylglycerollipas desinficerar VTA-dopaminneuroner vid kronisk nikotinexponering. Förhandlingar vid National Academy of Sciences i USA, 113(4), 1086-1091. https://doi.org/10.1073/pnas.1522672113

Chauvet, C., Nicolas, C., Thiriet, N., Lardeux, MV, Duranti, A. och Solinas, M. (2014). Kronisk stimulering av tonen hos endogen anandamid minskar kö- och stressinducerat återfall hos råttor. Int. J. Neuropsykofarmakol. Av. Sci. J. Coll. Int. Neuropsykofarmakol. CINP.

Chen, R., Zhang, J., Wu, Y., Wang, D., Feng, G., Tang, Y.-P., ... Chen, C. (2012). Monoacylglycerol lipas är ett terapeutiskt mål för alzheimerss sjukdom. Rapporter Cell, 2(5), 1329-1339. https://doi.org/10.1016/j.celrep.2012.09.030

Erdozain, AM, Rubio, M., Meana, JJ, Fernández-Ruiz, J. och Callado, LF (2015). Förändrad CB1-receptorkoppling till G-proteiner i post-mortem kaudatkärnan och cerebellum hos alkoholister. J. Psychopharmacol. Oxf. Engl.

Hutchison, KE, Haughey, H., Niculescu, M., Schacht, J., Kaiser, A., Stitzel, J., Horton, WJ och Filbey, F. (2008). Alkoholens uppmuntrande salience: översättning av effekterna av genetisk variant i CNR1. Båge. Gen. Psychiatry 65, 841-850.

Kohnz, R., & Nomura, DK (2014). Kemiska metoder för att terapeutiskt rikta ämnesomsättningen och signalering av endocannabinoida 2-AG och eicosanoids. Chemical Society recensioner, 43(19), 6859-6869. https://doi.org/10.1039/c4cs00047a

Mulvihill, MM, & Nomura, DK (2013). Terapeutisk potential för monoacylglycerollipashämmare. Biovetenskap, 92(8-9), 492-497. https://doi.org/10.1016/j.lfs.2012.10.025

Pertwee, RG, Howlett, AC, Abood, ME, Alexander, SPH, Di Marzo, V., Elphick, MR, Greasley, PJ, Hansen, HS, Kunos, G., Mackie, K., et al. (2010). International Union of Basic and Clinical Pharmacology. LXXIX. Cannabinoidreceptorer och deras ligander: bortom CBΌ och CB΍. Pharmacol. Rev 62, 588–631.

Pradier, B., Erxlebe, E., Markert, A. och Rácz, I. (2015). Interaktion mellan cannabinoidreceptor 2 och social miljö modulerar kronisk alkoholkonsumtion. Uppför dig. Brain Res. 287, 163–171.

Tung, L.-W., Lu, G. -L., Lee, Y.-H., Yu, L., Lee, H.-J., Leishman, E., ... Chiou, L.-C. (2016). Orexiner bidrar till återhållsamhetstestinducerad kokainreaktion med endocannabinoidamedierad disinhibition av dopaminerga neuroner. Nature Communications, 712199 https://doi.org/10.1038/ncomms12199

Wang, X.-Q., Ma, J., Cui, W., Yuan, W.-X., Zhu, G., Yang, Q., ... Gao, G.-D. (2016). De endocannabinoida systemet reglerar synaptisk överföring i nucleus accumbens genom att öka DAGL-α uttryck efter korttids morfin uttag. British Journal of Pharmacology, 173(7), 1143-1153. https://doi.org/10.1111/bph.12969