Hos människor är en enkel nukleotidpolymorfism (SNP) i fettsyraamidhydrolas (FAAH), C385A eller rs324420 associerad med ökad risk för funktionella gastrointestinala störningar i allmänhet (P = 0.01) och mer specifikt med diarré-typ Irritable Towel Syndrome (IBS) (P = 0.008) och blandad IBS (P = 0.01). Eftersom denna mutation minskar funktionellt uttryck av FAAH och FAAH är det stora nedbrytande enzymet för anandamid Detta föreslår involvering av endocannabinoida system i gastrointestinal funktion (Camilleri et al., 2008).

DAGLa uttrycks i enteriskt nervsystem inklusive mag-tarmkanalen. Genetiskt förstoppade möss och CB1 bristfälliga möss reverserade sina symtom på långsam gastrointestinal motilitet, intestinal kontraktilitet och förstoppning efter DAGLa-hämning. Dessa effekter medierades av 2-AG och CB1 receptorer (Bashashati et al., 2015).

Polymorfismer (små, enkla nukleotidmutationer) i CB1 gen / receptor är kopplade till mottagligheten för att utveckla Crohns sjukdom, vilket föreslår involvering av endocannabinoida system i Crohns sjukdom (Storr et al., 2010).

Intracerebrovaskulär applikation av anandamid och 2AG verkade gastro-skyddande i etanol-inducerade sår som föreslår involvering av endocannabinoider i centrala nervsystemet (Gyires och Zádori, 2016).

Hos patienter med diarré-typ IBS högre nivåer av 2AG och lägre nivåer av OAS och ÄRTA hittades. Däremot hade patienter med IBS med förstoppning högre nivåer av OAS och lägre FAAH nivåer. Också, ÄRTA nivåerna var omvänt korrelerade med buken smärta föreslår betydande deltagande av endocannabinoida system i patofysiologin hos IBS (Fichna et al., 2013).

Förutom CB1 och CB2, det finns bevis för involvering av PPARy och TRPV1 i Crohns sjukdom (de Fontgalland et al., 2014, Schicho och Storr, 2014) Patienter med Crohns sjukdom har signifikant minskade nivåer av anandamid, Men inte 2AG or ÄRTA, stödja en roll för endocannabinoida system i Crohns sjukdom (Di Sabatino et al., 2011).

cannabinoid-medierad reduktion i gastrointestinal motilitet verkar förmedlas av CB1 men inte CB2 (Aviello et al., 2008).

CB1 och TRPV1 signalering krävs båda för utveckling av stressinducerad visceral hyperalgesi och TRPV4 och TRPA1 kan också vara involverad (Lin et al., 2013).

TRP-receptorer (TRPV1-4, TRPA1, TRPM8) är klassiskt kända för sin roll i smärta känsla men kan också vara involverad i inflammation. TRPs binder till de flesta växtarter cannabinoider och endocannabinoider med varierande affiniteter (De Petrocellis et al., 2011, 2012), som preliminärt gör TRPs utmärkta mål och växt cannabinoider Utmärkt substrat för smärta och inflammationshantering.

En studie hos möss visade det GPR55 är involverad i neurogena tarmkontraktioner (Ross et al., 2012).

Vid möss inhiberade selektiv inhibering av FAAH kolonmotilitet (Fichna et al., 2014).

Många Crohns sjukdomspatienter själv administrerar cannabis som föreslår en roll för cannabinoider vid behandling av Crohns eller i lindring av dess symtom. Även om många patienter rapporterade symptomatisk förbättring av buken smärta (83.9%), magkramper (76.8%), led smärta (48.2%) och diarré (28.6%) var cannabisanvändning också förknippad med ökad sjukhusvistelse (Storr et al., 2014). Detta kan förklaras som att cannabis (eller fordonet det kommer in, som tobak) är skadligt i Crohns. Alternativt kan patienter med svårare Crohns sjukdom vara snarare benägna att använda cannabis för att lindra symtomen.

Hos råtta gav inte intravenös applicering av 1 till 10 mg / kg cannabis-extrakt dosberoende reducerad svårighetsgrad av kolit men oral applicering inte (Wallace et al., 2013). Denna effekt var oberoende av CB1 or CB2 receptorer. Oralt extrakt hindrade emellertid NSAID-inducerad gastrisk skada vid 10 mg / kg i a CB1-beroende sätt. Cannabis-extrakt reducerade också visceral smärta vid 3 mg / kg i a CB2-avhängigt sätt som tyder på cannabis-extrakt har tydliga fördelaktiga effekter i gastrointestinala störningar via CB1/ 2-beroende och oberoende vägar (Wallace et al., 2013).

Intressant nog, injicering av 100 mg / kg THC producerade stark diarré i CB1 bristande möss men inte i kontroller som föreslår komplext involvering av CB1 i regleringen av tarmtransitering (Zimmer et al., 1999).

Förutom THC, (relativt) icke-psykotropa cannabinoider såsom THCV, CBD och CBG visade sig ha antiinflammatoriska effekter vid försöks-tarminflammation (Alhouayek och Muccioli, 2012).

I TNBS musmodell av kolit, 5 mg / kg CBD ip två gånger dagligen i tre dygns dämpad kolit och främjad endotel- och epithelial sårläkning (Krohn et al., 2016). 

I DNBS musmodell av kolit, både oral och ip CBD minskad vävnadskada och intestinal hypermotilitet. CBD i extraktet var effektivare än rent CBD, vilket föreslår en signifikant följdverkan (Pagano et al., 2016). 

I LPS-musmodellen av kolit, 10 mg / kg ip CBD minskad reaktiv glios, mastcell och makrofagrekrytering, TNFa-expression och intestinal apoptos. I ulcerös kolit reducerade patientens rektala biopsier också reaktiv glios, åtminstone delvis genom PPARy (De Filippis et al., 2011).

Hos möss, CBD verkar hämma tarmmotiliteten i båda CB1 beroende och oberoende sätt (Fride et al., 2005).

CBG dämpar kolit i djurmodeller, minskar kväveoxidproduktion i makrofager och minskar ROS-bildning i tarmepitelceller, vilket visar terapeutisk potential för att behandla gastrointestinal inflammation (Borrelli et al., 2013).

Referenser:

Alhouayek, M. och Muccioli, GG (2012). De endocannabinoida system i inflammatoriska tarmsjukdomar: från patofysiologi till terapeutisk möjlighet. Trender Mol. Med. 18, 615-625.

Aviello, G., Romano, B. och Izzo, AA (2008). cannabinoider och gastrointestinal motilitet: djur- och mänskliga studier. Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci. 12 Suppl 1, 81-93.

Bashashati, M., Nasser, Y., Keenan, CM, Ho, W., Piscitelli, F., Nalli, M., ... Sharkey, KA (2015). hämmande endocannabinoida biosyntes: en ny metod för behandling av förstoppning. British Journal of Pharmacology, 172(12), 3099-3111. https://doi.org/10.1111/bph.13114

Borrelli, F., Fasolino, I., Romano, B., Capasso, R., Maiello, F., Coppola, D., ... Izzo, AA (2013). Gynnsam effekt av den icke-psykotropa växten cannabinoid cannabigerol på experimentell inflammatorisk tarmsjukdom. Biokemisk farmakologi, 85(9), 1306-1316. https://doi.org/10.1016/j.bcp.2013.01.017

Camilleri, M., Carlson, P., McKinzie, S., Grudell, A., Busciglio, I., Burton, D., Baxter, K., Ryks, M. och Zinsmeister, AR (2008). Genetisk variation i endocannabinoida metabolism, gastrointestinal motilitet och känsla. Am. J. Physiol. Gastrointest. Leverfysiol. 294, G13-19.

De Filippis, D., Esposito, G., Cirillo, C., Cipriano, M., De Winter, BY, Scuderi, C., Sarnelli, G., Cuomo, R., Steardo, L., De Man, JG , et al. (2011). Cannabidiol minskar tarminflammation genom kontroll av neuroimmun axel. PloS One 6, e28159.

De Fontgalland, D., Brookes, SJ, Gibbins, I., Sia, TC och Wattchow, DA (2014). De neurokemiska förändringarna i innervation av humana kolon mesenteriska och submukosala blodkärl i ulcerös kolit och Crohns sjukdom. Neurogastroenterol. Motil. Av. J. Eur. Gastrointest. Motil. Soc. 26, 731-744.

De Petrocellis, L., Ligresti, A., Moriello, AS, Allarà, M., Bisogno, T., Petrosino, S., Stott, CG, och Di Marzo, V. (2011). Effekterna av cannabinoider och cannabinoidberikade Cannabis-extrakt på TRP-kanaler och endocannabinoida metaboliska enzymer. Br. J. Pharmacol. 163, 1479-1494.

De Petrocellis, L., Orlando, P., Moriello, AS, Aviello, G., Stott, C., Izzo, AA och Di Marzo, V. (2012). cannabinoid åtgärder vid TRPV-kanaler: effekter på TRPV3 och TRPV4 och deras potentiella relevans för gastrointestinal inflammation. Acta Physiol. OXF. Engl. 204, 255-266.

Di Sabatino, A., Battista, N., Biancheri, P., Rapino, C., Rovedatti, L., Astarita, G., Vanoli, A., Dainese, E., Guerci, M., Piomelli, D. , et al. (2011). Den endogena cannabinoid system i tarmen av patienter med inflammatorisk tarmsjukdom. Mukosal Immunol. 4, 574-583.

Fichna, J., Wood, JT, Papanastasiou, M., Vadivel, SK, Oprocha, P., Sałaga, M., Sobczak, M., Mokrowiecka, A., Cygankiewicz, Al, Zakrzewski, PK, et al. (2013). endocannabinoida och cannabinoid-liknande fettsyraamidnivåer korrelerar med smärta-relaterade symptom hos patienter med IBS-D och IBS-C: en pilotstudie. PloS One 8, E85073.

Fichna, J., Sałaga, M., Stuart, J., Saur, D., Sobczak, M., Zatorski, H., Timmermans, J.-P., Bradshaw, HB, Ahn, K., and Storr, MA (2014). Selektiv inhibering av FAAH ger antidiarrheal och antinociceptiv effekt medierad av endocannabinoider och cannabinoidliknande fettsyraamider. Neurogastroenterol. Motil. Av. J. Eur. Gastrointest. Motil. Soc. 26, 470-481.

Fride, E., Ponde, D., Breuer, A. och Hanus, L. (2005). Perifera, men inte centrala effekter av cannabidiolderivat: medling av CB (1) och oidentifierade receptorer. Neuro 48, 1117-1129.

Gyirer, K. och Zádori, ZS (2016). Rollen som cannabinoider i gastrointestinal mukosal försvar och inflammation. Curr. Neuropharmacol. 14, 935-951.

Krohn, RM, Parsons, SA, Fichna, J., Patel, KD, Yates, RM, Sharkey, KA och Storr, MA (2016). Onormal cannabidiol dämpar experimentell kolit hos möss, främjar sårläkning och hämmar neutrofilrekrytering. J. Inflamm. Lond. Engl. 13, 21.

Lin, X.-H., Wang, Y.-Q., Wang, H.-C., Ren, X.-Q., and Li, Y.-Y. (2013). Endogen roll cannabinoid systemet i tarmen. Sheng Li Xue Bao 65, 451-460.

Pagano, E., Capasso, R., Piscitelli, F., Romano, B., Parisi, OA, Finizio, S., Lauritano, A., Marzo, VD, Izzo, AA och Borrelli, F. (2016) . Ett oralt aktivt cannabisutdrag med högt innehåll i cannabidiol dämpar kemiskt inducerad tarminflammation och hypermotilitet i musen. Främre. Pharmacol. 7, 341.

Ross, GR, Lichtman, A., Dewey, WL och Akbarali, HI (2012). Bevis för det förmodade cannabinoid receptor (GPR55) -medierade hämmande effekter på intestinal kontraktilitet hos möss. Farmakologi 90, 55-65.

Schicho, R. och Storr, M. (2014). Cannabis finner sin väg till behandling av Crohns sjukdom. Farmakologi 93, 1-3

Storr, M., Emmerdinger, D., Diegelmann, J., Pfennig, S. Ochsenkühn, T., Göke, B., Lohse, P., och Brand, S. (2010). De cannabinoid 1-receptor (CNR1) 1359 G / A-polymorfism modulerar mottaglighet för ulcerös kolit och fenotypen i Crohns sjukdom. PloS One 5, e9453.

Storr, M., Devlin, S., Kaplan, GG, Panaccione, R., och Andrews, CN (2014). Cannabisanvändning ger symptomavlastning hos patienter med inflammatorisk tarmsjukdom men är associerad med sämre sjukdomsprognos hos patienter med Crohns sjukdom. Inflamm. Tarm Dis. 20, 472-480.

Wallace, JL, Flannigan, KL, McKnight, W., Wang, L., Ferraz, JGP och Tuitt, D. (2013). Pro-upplösning, skyddande och anti-nociceptiva effekter av ett cannabisekstrakt i råtta-mag-tarmkanalen. J. Physiol. Pharmacol. Av. J. Pol. Physiol. Soc. 64, 167-175.

Zimmer, A., Zimmer, AM, Hohmann, AG, Herkenham, M. och Bonner, TI (1999). Ökad mortalitet, hypoaktivitet och hypoalgesi i cannabinoid CB1 receptor-knockout-möss. Proc. Natl. Acad. Sci. usa 96, 5780-5785.